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1、细胞癌变与肿瘤形成林圣肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，引起某些体细胞异常增生所形成的新生物。恶性肿瘤是目前全球的第四位死亡原因；在我国城市地区居民死亡率中，恶性肿瘤居死因的第一位。细胞癌变学说•基因学说（细胞突变学说）认为是由细胞基因的突变而引起。•基因外学说（基因表达失调学说）认为细胞癌变时，核DNA的一级结构未发生改变，只是由于基因调控障碍导致基因表达失常而引起的异常表现。基因学说•单克隆起源学说•两次突变假说•多步骤遗传损伤学说单克隆起源学说致癌因子引起体细胞基因突变，使正常体细胞转化为前癌细胞，然后在一些促癌因素作用下，发展成为肿瘤细胞。肿瘤细胞是由
2、单个突变细胞增殖而成的，也就是说肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。两次突变假说肿瘤的发生均需两次或两次以上的突变•遗传性肿瘤的第一•散发性肿瘤的第一次突变发生在生殖细次突变发生在某个成胞中，或由亲代遗传体的体细胞中，只影而来，所以该个体的响到来自这个体细胞所有体细胞实质都是增殖的细胞克隆，成潜在的前癌细胞，任为前癌细胞，待这个何体细胞如果发生第体细胞及其克隆发生二次突变就会转化为第二次突变即可形成肿瘤细胞.肿瘤。多步骤遗传损伤学说细胞癌变需要多个肿瘤相关基因的协同作用，经过多阶段的演变，其中不同阶段涉及不同的肿瘤相关基因的激活和失活。这些基因的激活与失活在时
3、间上有先后顺序，在空间位置上也有一定的配合，所以肿瘤细胞表型的最终形成是这些被激活与失活的相关基因共同作用(通过影响凋亡调实现)的结果。正常的细胞是如何转化为肿瘤细胞的呢？？？※癌基因、原癌基因※抑癌基因※肿瘤相关的细胞信号传导通路癌基因、原癌基因及激活方式•癌基因是指一段能引起细胞恶性转化的核苷酸序列.•原癌基因是指存在于正常细胞内,编码促进细胞生长物质的基因序列.原癌基因癌基因点突变,染色体重排,基因扩增抑癌基因抑癌基因是指正常细胞基因组中有抑制肿瘤形成的基因。许多肿瘤的发生常常伴有抑癌基因的缺失和失活。抑癌基因•RB基因•P27基因•P53基因•BRC
4、A1和BRCA2基因•WT1基因•DCC基因•MTS1基因•APC基因•P15基因•P73基因•NF1基因•NM23基因•NF2基因•VHL基因•P21基因肿瘤相关的细胞信号传导通路☆WNT相关通路☆PTK/Ras/MAPK通路☆NF-κB信号通路☆TGF-β信号通路☆P53和RB信号通路☆HER-2/NEU信号通路☆FAK信号通路WNT相关通路HH/WNT通路WNT/β-CATENIN通路HH/WNT通路•HH基因:组织结构形态的形成•WNT基因:诱导形成新的胚胎轴.•HH/WNT通路在胚胎发育中指导胚胎生长和成形.该通路中基因信号缺失与多种发育缺陷和畸形
5、有关,比如上皮组织肿瘤.WNT/β-CATENIN通路•正常:WNT与细胞膜上Frizzled家族受体结合→GSK-3β(糖原合成酶激酶-3β)磷酸化→β-CATENIN降解•异常:β-CATENIN在胞浆堆积到一定浓度,进入胞核→下游基因(如C-MYC)转录→细胞增殖,肿瘤形成与甲状腺肿瘤形成有关PTK/Ras/MAPK通路•配体为生长因子•受体聚合为寡聚体•自身磷酸化，构象变化•通过接合蛋白（含SH2结构域）Grb2和Sos激活Ras•Ras引起MAPKKK-MAPKK-MAPK级联激活•最终激活转录因子:cMyc,cJun,cFos(转录因子结合到基因
6、启动子，促进转录出促增殖蛋白质。）NF-κB信号通路•NF-κB是一种广泛表达的转录因子,参与多种基因的表达和调控.它是细胞激活的标志之一.NF-κB蛋白是由两种REL家族蛋白构成的二聚体NF-κB1(P50)RELA(P65)NF-κB2(P52)RELBRELC前体蛋白P105无P100激活结构域无一个或多个(反式)激活基因无有转录功能•NF-κB的抑制子蛋白有三种异构体,其中IκBa为强负反馈调节因子,可使NF-κB应答快速关闭,而IκBβ和IκBε功能是稳定NF-κB对长期刺激的应答.•在静息细胞中,NF-κB二聚体与其抑制蛋白IκB结合而分散在细胞
7、质内;当NF-κB激活后,它与IκB分离并进入细胞核,与DNA模板上的特异蛋白结合,诱导mRNA产生,最后转录,产生和释放各种细胞因子.NF-κB参与肿瘤发生的机制促进细胞增殖•NF-κB激活IL-2,GM-CSF和CD40L等靶基因,刺激淋巴细胞和骨髓细胞的持续性增殖,导致肿瘤.•NF-κB激活cyclinD1,促进细胞从G1期进入S期,进而促进RB蛋白的磷酸化,导致细胞增殖形成肿瘤.抑制凋亡•NF-κB激活抗凋亡基因的表达,阻断CASPASE-8的活性,抑制细胞的凋亡.•NF-κB减弱基因毒性抗癌药和电离辐射对肿瘤细胞的凋亡作用,诱导肿瘤耐药.•NF-κ
8、B通过阻止染色体重排或DNA损伤后的细胞死亡,在肿瘤
