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1、医学衰老机理与衰老学说———国内外衰老研究综述MechanismandTheoriesofAging童坦君张宗玉(北京医科大学生化与分子生物学系北京100083)(2)端区长度随增龄而缩短衰老的分子机理笔者所在的研究室1992年开始研究细胞端区长度与衰老的关系。体外培养的人二倍体成纤维细健康与长寿是生命科学永恒的主题。统计资料胞是国际上最常用的细胞衰老模型,我们以不同代表明,子女的寿命常和双亲的寿命有关;各种动物龄的中国人胚肺二倍体成纤维细胞(2BS)为实验对的平均寿命和最高寿限都相当稳定,鼠类最高寿限象,Hela细胞(子宫颈癌细
2、胞)为对照,分别观察其约为3年,猴约为28年,犬约为34年,大象约为62端区长度随代龄的变化。结果显示年轻2BS细胞年,而人类为115～120岁。生、老、病与死是生物界(24代)端区长度约9.1kb(千碱基对);衰老2BS细普遍的规律,生物为何会衰老呢?衰老机理如何?胞(64代)端区长度约7kb,丢失约2kb。2BS细胞端衰老机理极其复杂,其学说不下数十种,如:免区长度随代龄的增加而缩短,结果显示细胞每传一疫学说、神经内分泌学说、自由基学说、蛋白质合成代,端区平均丢失约50bp(碱基对),而Hela细胞差错累积学说等,以及近年从分
3、子与基因水平上提100代与150代相比其端区长度未因代龄增加而缩出的基因调控学说、DNA损伤修复学说、线粒体损短,皆为14.0kb。伤学说以及端区假说等,下面将目前国际上研究的我们还测定了我国人群外周血白细胞端区热点结合我们自身的研究工作介绍如下。DNA长度,观察其与年龄的关系,发现白细胞端区1.端区假说DNA长度随增龄而缩短。青年组(25岁)端区长度平端区亦称端粒。1938年Müller等从果蝇染色体均为8.75kb,老年组(65岁)端区长度平均为末端研究提出端区的概念,但其化学组成一无所7.37kb,丢失约1.38kb;平均每
4、增一岁端区DNA长知,1978年Jesorph从四膜虫的研究获知端区由富度丢失约35bp。但是不同个体随增龄端区丢失速率含鸟嘌呤(G)的重复序列组成。1991年Harley提出不尽相同,每增龄一岁端区长度缩短最多者为衰老的端区假说,其后Wright等用实验证实端区的57bp,最少者为9bp;但总趋势是随增龄端区长度逐缩短是导致人类体细胞衰老的重要原因之一。渐缩短。日常生活中常见有些人“老而不衰”,而另(1)端区的概念一些人则“未老先衰”,可见生物学年龄比历法年龄端区是指染色体末端的特殊结构,此结构可防更能体现个体衰老程度。人类体细
5、胞的端区长度变止两条染色体末端的DNA链(又名脱氧核糖核酸,化随增龄而缩短是人类特异的生物学年龄标志之它是蕴含遗传信息的遗传物质)因互相关联而造成一。此外,从人外周血白细胞端区的变化与增龄关染色体的畸变。不同物种端区结构不同,人类细胞系的长度研究中还发现,相同年龄组的成年男性的的端区是由胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)及鸟嘌呤(G)端区长度长于女性,但随增龄端区长度缩短速率却核苷酸组成的(TTAGGG)n。六核苷酸按一定排列顺比女性快,每年差3bp。这从分子水平解释了为何女序构成,n代表长度(如n=2则端区长度为12个核性寿命往往比男
6、性长这一普遍的生命现象。苷酸)。人类除干细胞外,大多数体细胞端区长度随从衰老端区学说看是否人类体细胞引入端聚年龄增加而缩短,而体外培养的细胞端区长度随传酶能使细胞长生不老?抑制端聚酶活性能否抑制肿代而缩短;端区缩短到一定程度,细胞不再分裂,即瘤?这是当前国际研究热点之一。自从发现端聚酶不能传代,最终衰老直至死亡。但肿瘤细胞因具端活性与人类肿瘤密切相关后,国际上大力开展抑制聚酶活性,端聚酶催化端区合成可使端区恢复原有端聚酶活性的研究,试图以此抑制肿瘤,达到治疗长度,故肿瘤细胞的端区不因传代而缩短,细胞由目的,近来虽然取得了部分效果,
7、但并不尽如人意,此疯长乱长,引发肿瘤。因为细胞内还存在非端聚酶途径延长端区的机制,科技导报9/199939©1995-2003TsinghuaTongfangOpticalDiscCo.,Ltd.Allrightsreserved.即ALT(Alternativemechanismforlentheningtelomeres)年鼠。与此同时还检测了紫外线照射后,修复相关机制。1995年文献报道人类端聚酶组成成份RNA基因Gadd45和Gadd153的表达情况,发现老年鼠脾(hTR)基因已被克隆,由此可用反义核酸技术抑制细胞的可诱导
8、性低于青年鼠。hTR,以抑制其酶活性,达到基因治疗肿瘤的目的。目前国际上已证实人类核苷酸切除修复基因正常体细胞体外培养可传代数有限,其可传代约30种,且发现细胞对DNA损伤的应答,不仅仅是数既与该种生物的寿限有关,又与细胞供体的年龄去诱导修复基因的
