人胰高血糖素样肽类似物抗糖尿病新药阿必鲁泰_陈兰婷

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1、ChineseJournalofNewDrugs20142317,()IIIII—二人胰高血糖素样肽类似物抗糖尿病新药阿必鲁泰陈兰婷朱颐申，范学海，李文惠，韦萍南京工业大学生物与制药工程学院，南京摘要阿必鲁泰皮下注射剂是一种长效胰高血糖素样肽受体激动剂注射次，每周皮下，主要结合饮食与运动用于改善型糖尿病患者的血糖控制，欧洲药物管理局和美国食品药品监督管理局分别于年月日和月日批准其上市。相比安慰剂阿必鲁泰在控制血糖，减少糖基化血红蛋白、，空腹血糖、餐后血糖波动以及减肥等方面都有显著作用，且长期稳定性和安全性较好，已成为治疗型糖尿一病的一种

2、新选择。本文对其药理作用、临床研究及安全性等做综述。关键词阿必鲁泰；胰高血糖素样肽类似物；型糖尿病；细胞；临床研究中图分类号文献标志码文章编号：，，；；；；根据国际糖尿病联合会公布的数据，众多因素，的水平太低导致细胞分泌胰岛素功能造成型糖尿病患者数量高速增长。这部分患者受损是型糖尿病患者患病的重要原因。近年，中，细胞功能障碍（尤其在早期胰岛素分泌受损的来型糖尿病治疗的趋势是在病程中尽早开始针对基础上）影响血糖升高的人数多于胰岛素影响血糖改善细胞功能和提高作用的治疗。基于升高的人数一。型糖尿病患者体内种细胞膜受体肠促胰素的新型治疗药物活化

3、受体、耦合至—激动剂胰高血糖素样肽丨腺苷酸环化酶剌激胰腺细胞功能刺激诱导分泌胰（、岛素，能显著提高胰岛细胞对葡萄糖的敏感性，刺激细胞中胰岛素基因的转录以及胰岛素在分泌颗婷’女’合成粒中的聚集，有利于胰岛素库的再扩充。系电话：，。是人源性的由个氨基酸残基组成的通讯作者朱顿申，男，副教授，领士生导师，研究方向多肽药物多肽」多效性生理作用具有多点。据动物实合成、制剂及分析研究联系电话：，，、。验报道，能刺激增强葡萄糖依赖性胰岛素分中国新药杂志年第卷第期、辟ChineseJournalofNewDrugs20142317,()泌、抑制分泌异常升

4、高的胰高血糖素、延迟胃排空、作用。重症综合型小鼠实验临床前评估阿必鲁泰对促进饱腹感、减肥、以及促进细胞生长和抑制细食物摄取和体重减轻作用，采用非糖尿病免疫功能胞凋亡等。天然体内容易被二肽基肽缺陷小鼠抑制形成人体抗原的抗体。结果发现，喂酶和中性肽链内切食了高脂肪食物的小鼠阿必鲁泰或阿必鲁酶（代谢其体内半衰期泰比显著降低小鼠体重的增长。此外，脑室内一种长效抗酶解、只有，寻找、（和腹膜内（给药阿必鲁泰均能降低对的类似物是开展这类型糖尿病治疗的关食物的摄取。因此，阿必鲁泰表现出通过中枢及神一些利用作用原理治疗经末梢处发挥厌食作用键。近几年，。型

5、糖尿病的新药已获得美国食品药品监督管理局药动学批准上市包括从美洲巨蜥的唾液中发现的将例健康志愿者随机分为组别腹部扣，，分一个肠促胰岛素类降糖药艾塞那肽世界上第、半安慰剂和阿必鲁泰。阿必鲁泰组和给药剂衰期更长的利拉鲁肽°和阿必鲁泰。量分别为：与，与与阿必鲁泰（是以恢复细胞功能障与与。第周采样结果显示，一种新型药物碍为主要目的的，与艾塞那肽剂量组低于定量限，其余剂量组的血药浓和利拉鲁肽相比具有更长的药效和体内半衰期。度峰值（为均值为。，阿必鲁泰的分子式为。，相对分子期剂量重复性临床试验中，将例型糖质量为号：‘为。尿病患者随机分成组，于和的早

6、餐前阿必鲁泰已分别于年月日和月日分别安慰剂与阿必鲁泰，。给获得欧洲药物管理局（和美国批准药后中值为，所有剂量组‘均为。上市。注射部位研究发现例患者给予或、药理作用阿必鲁泰，随机注射于胳膊腿部或腹部结果表明，阿必鲁泰是个串联的抗性突变的阿必鲁泰的药物动力学和药效与注射部位无明显关…类似物（与序列的同源性达到系又为为。一…与重组人为期周随机唯不同的是第位由取代、安慰剂对照、双盲平行对照的、血清白蛋白（，的融临床期试验比较了阿必鲁泰种不同给药周期合体。由于对天然的酶解位点在第每周、每周或每月）的剂量增加作用与型糖尿位将第位置换为能有效抑制病患

7、者艾塞那肽的降糖作用。例患者随机一个无免疫原性分成组艾塞对的酶解作用。是，包括标记为阿必鲁泰的安慰剂组；的生物大分子，能促进与受体融合，那肽前周网，后周阽组；阿必鲁提高阿必鲁泰的药效。泰每周分别给药，组；阿必鲁泰每周分临床前实验显示阿必鲁泰是一种符合期望的别给药，，组；以及阿必鲁泰每月分别给受体激动剂。通过野生型小鼠实验发现，药组。结果表明，阿必鲁泰为最阿必鲁泰体外浓度依赖性诱导分泌胰岛素内显初给药剂量的稳态浓度约周，其中每周给药，体注射频率低、给药剂量大导著减少血糖漂移和提高胰岛素水平。此外，高剂量组药动学最稳定，阿必鲁泰还显著减少食

8、物摄取和抑制胃排空。在基致血液循环中阿必鲁泰血药浓度波动过大。因敲除受体的小鼠中未发现这些现象说明临床研究，°阿必鲁泰的作用靶点为受体’。安全性和耐受性多项研究表明阿必，体外研究发现，阿必鲁泰能有效抑制的鲁