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1、工艺研究与技术革多之妞兰份注冬之七公定潞翰哭分联筹添哭搽掇搽溉猛一扩一硫酸延胡索乙素的化学合成广州市医药工业研究所,、、、延胡索为重要的中草药具有活血散痪理气镇、。,静止痛等作用其有效成分之一延胡索乙素四氢巴马汀具有较强的镇静和止痛效果副作,,,。,用小无成撼性但延胡索资源缺乏且延胡索乙素含量较低我们以邻苯二酚为起始原料,一,、、、、用丙烯腊行氰乙基化制备二甲氧基苯丙睛经降解缩合闭环还原成钦等工序合成了。,,,硫酸延胡索乙素工艺路线较为经济合理成本接近提取法三废也较易处理产品总收率。外以邻苯二酚计算、、、、所得产品经元素分析薄层层析紫外光谱红外光谱质谱测定证实与植物提取结
2、构一,《》。,致质量符合中华人民共和国药典年初稿标准合成品与植物提取半合成品相比,、两者抗苯丙胺毒性和镇痛试验的作用强度基本相似急性毒性试验数据无显著差别在镇痛、。镇静升牡眠等方面的临床疗效基本一致现将合成工艺报道如下〔一合成路线丈,场一‘八一泞’别叭器“场一一多场一一器莎一自一,,一一八场丫厂丫·酬‘、场一锡岁一一自今门一气尸衡、,’‘·汀一一一弓卜一场丫爪一均岁根据东北制药总厂的经验,用邻一氯苯酚水解制得一一一一,,,百钩内操作方法邻二甲氧基苯的制备、、,在装有搅拌器回流冷凝器分液漏斗和温度计的毫升四颈烧瓶中加入邻苯二酚,,,克和水毫升搅拌下于℃滴加硫酸二甲酷克同时滴
3、加氢氧化钠溶液使反应。,,液保持一硫酸二甲酷约小时加毕在一℃继续搅拌小时并调节,。,,然后用水浴升温在℃再反应小时反应液冷却后倒入分液漏斗中分取油层水层,,,,,,用氯仿毫升次提取合并油层和氯仿抽提液水洗干燥回收氯仿后减压蒸馏收集,,。毫米汞柱馏分约克收率外左右,一二甲氧基苯丙睛的制备、、,在装有搅拌器回流冷凝器分液漏斗和氯化氢进气管的毫升四颈烧瓶中加入邻二,,甲氧基苯克在℃以下分批加入粉碎过的无水三氯化铝克搅拌冷却控制温度不,,,,超过℃加毕待温度降至℃时滴加丙烯睛克调节滴加速度使温度不超过℃,,,然后再在以下通入干燥氯化氢小时移去冷浴继续通入氯化氢至反应液温度不上升,
4、,,升温至℃搅拌反应小时反应液冷却后倒入克碎冰中分取油层水层用氯仿毫义,,,,,升抽提合并油层和氯仿抽提液水洗至中性干燥回收氯仿减压蒸出邻二甲氧基苯和,,氯丙腊一毫米汞柱后收集毫米汞柱馏分共一克。收率沁,一二甲氧基苯丙跳胺的制备、,,在装有分液漏斗温度计和搅拌器的毫升三颈烧瓶中加入外硫酸克搅,一,,,拌下加入二甲氧苯丙睛克自然升温可达左右待发热停止后于℃进行水,,,,解约一分钟后有结晶析出控制该温度至反应物全部固化冷却至℃以下加入氯仿、,,,毫升冰水毫升和浓氨水毫升搅拌使固状物全溶分取氯仿层水层用毫升,,,,,氯仿提取合并氯仿溶液水洗至中性干燥回收氯仿后得固体残留物克熔点
5、,。收率,一二甲或基苯乙胺的制备、,在装有搅拌器温度计和氯气进气管的毫升三颈烧瓶中加入肠氢氧化钠溶液,,,,,一毫升搅拌冷却至℃以下慢慢通入克氯气约小时然后一次加入二甲,,,“,氧基苯丙酞胺克移去冷浴温度上升在一℃搅拌小时后升温至继续反应,,,,,小时然后冷至室温反应液倒入分液漏斗中分取油层水层用氯仿毫升抽提合并油,,干,,层和氯仿抽提液水洗毫升燥回收氯仿后减压蒸馏收集℃一毫米,。汞柱馏分得一克收率一一,一二甲氧基一一节基一月一,一二甲氧基苯基一乙胺硫酸盐的制备,,一,一在装有温度计的毫升克氏烧瓶中加入二甲氧基苯乙胺克和二甲氧一一,,,,,基苯甲醛克摇匀得混浊油状物在℃加
6、热小时并减压抽去生成的水分放冷得透,,,,明油状物用工业乙醉毫升将油状物洗入高压釜中加入克镍触媒密封充氢气,,,,,次然后充氢至公斤厘米在一℃反应小时冷却后出料倾取上清液蒸馏,,,,,,乙醇洗涤,回收乙醇后得稠厚溶液冷至室温用硫酸酸化至析出结晶过滤得,“,,白色结晶熔点与母液浓缩所得结晶熔点合并约得克。收率汤左右巴马汀盐酸盐,一二氮一,,,一四甲氧基二苯并,〔〕喳漆盐酸盐的制备、,、在装有搅拌器回流冷凝管和温度计的毫升三颈烧瓶中加入冰醋酸克硫酸铜、,,,克氯化钠克和外乙二醛克水浴加热于一搅拌分钟然后加入,一一一一一,一,二甲氧基节基月二甲氧基苯基乙胺硫酸盐克升温至搅拌反应
7、,,,,小时水泵减压蒸馏回收醋酸残留物加水毫升并加热至左右放冷后过滤水洗,,,,一次固状物加水并加热至再用碳酸钠饱和溶液调至趁热过滤并用盐,,,,,,。酸酸化滤液冷却结晶过滤水洗千燥约得克收率多,、延胡索巴马汀,,,,一四氮一,,,一四甲氧基一一二苯并〔奎乙素四氮幻嗓的制备、、取巴马汀盐酸盐克镍触媒克外乙醇毫升和克含有分子结品水的醋,,,,酸钠于高压釜中密封充氢气次然后充氢气至公斤厘米搅拌下于一℃反应,,,,,,,小时后冷至室温出料倾取上清液回收乙醇然后加水毫升并用稀氨水碱化过滤水洗,,。次再用乙醉爪结品熔点硫,,,一四氢一,
