肝细胞癌分子靶向治疗药物的研究进展

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1、万方数据g=子云¨手b肝细胞癌分子靶向治疗药物的研究进展严萍萍，李炳生·(上海医药工业研究院创新药物与制药工艺国家重点实验室．上海200437)·综述·摘要：肝细胞癌是常见的恶性肿瘤之一，致死率很高。现有的手术切除、化疗、放射治疗等治疗方法，各具优势，但都存在适用范围有限、选择性不佳等问题。本文简要综述肝细胞癌的分子靶向治疗药物开发进展。关键词：肝细胞癌；分子靶向治疗；信号通路抑制剂；表皮生长因子受体：血管内皮生长因子；多靶点激酶抑制剂中图分类号：R735．7R979．1文献标志码：A文章编号：1672

2、．9188(2011)12．0748．06Researchprogressofmolecular_ta略eteddrugsforhepatocellularcarcinomaYANPing—ping，LIBing—sheng嘞口ngh撕I凇nm把西Phnmdcetlticnilnd獬钉Msfnleke)，l曲or口t0秽耐n删Dmg锄dPhnm口cellticnlpmcess，Shd峰hai200437．chin函Abstract：Hepatocellularcarcinoma(HCC)isoneof也

3、emostcommonmalign柚ttumorswithhighlethali够rate．Thec眦nttherapies，suchassu唱ery，chemomerapyand硼iotherapyarcofcertainlimitationincludingna仃owsu协ect砌georlowerselectiVi够ThisreViewsummanzestheadVancesofthemolecular-ta玛eteddmgsdeVelopmentintheHCCtreatnlent．Keywor

4、ds：h印atocelluIarcarcino眦；molecular-ta唱etedn．eatIIlent；signal觚lsductioninhibitor；epidermal辱‘ownlf．actorrcc印tor；Vascularendothelialgrowthfactor；multiplereceptortyrosinekin硒esinhibitor肝细胞癌(HCC)发病率居全球恶性肿瘤的第五位，致死率极高⋯。我国为HCC的高发区，目前发病人数约占全球的55％，HCC致死率仅次于肺癌，位居第二

5、口1。手术切除和肝移植是目前最有效的根治性手段，但只有少数患者能实施该方案，大部分患者由于发生转移或伴有肝功能不全而无法进行。传统细胞毒药物对HCC的选择性不佳，且不良反应明显，另外放射治疗适用范围有限，疗效欠佳。为此，临床上迫切需要开发适用范围广、针对性强、疗效确切的HCC治疗药物。HCC的发病机制涉及多个方面，其发生、发展乃至转移是一个多阶段多因素参与的过程，包括多收稿日期：20ll-08．03：修回日期：20lI．10-05作者简介：严萍萍，在读硕上研究生。专业方向为肿瘤药理，主要从事抗肿瘤药物临

6、床前研究I：作。通信作者：李炳生，研究员。硕士生导师，主要从事肿瘤药理学方面的研究工作。种关键基因的突变、细胞信号通路的调节、血管新生异常等，其中多个关键环节可能成为分子靶向治疗的潜在靶点。近年来，随着HCC分子生物学研究的深入，分子靶向治疗药物成为开发的热点。主要包括：①信号转导通路抑制剂，如索拉菲尼和硼替佐米等；②表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，如厄洛替尼和西妥昔单抗等；③抗血管内皮生长因子药物，如贝伐单抗和沙利度胺等；④多靶点激酶抑制剂，如舒尼替尼等；⑤其他如DNA甲基化抑制剂、环氧合酶(co

7、x)一2抑制剂等。现简要综述相关药物开发进展。l信号通路抑制剂1．1R舶O，Mek／Erk通路抑制剂lUs瓜a伽ek／Erk是真核细胞中普遍存在的信号转导通路，通过l池、Raf、Mek、Erk的级联磷酸化将信号传递入细胞核b】，调控细胞增殖、分万方数据化、凋亡和转移等功能H1。血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)．p、转化生长因子(TGF)．a等与其受体结合后，即可通过受体酪氨酸激酶的自体磷酸化激活该通路。HCC中常可见该通路的异常活化”。。Raf激酶作为

8、Ras瓜afmIek／E_rk通路中的关键酶，在HCC的发生及进展中具有重要作用，近年来Raf激酶己成为HCC靶向治疗的主要靶点之一【6J。索拉菲尼(sorafenib)是首个主要针对妇f激酶的口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，除Raf激酶以外，还可抑制多种受体酪氨酸激酶，如血管内皮生长因子受体(ⅦGFR)-2、VEGFR-3、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)．B和c．ⅪT等口1。索拉菲尼还可抑制癌细胞增殖，抑制肿瘤血管生成，有效诱导HCC异