周效经皮给药系统的技术难点和设计思路(新)

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1、难溶性药物周效经皮给药系统的技术难点和设计思路中国药科大学药物制剂研究所刘建平概念经皮给药系统（Transdermaltherapeuticsystem,TTS）是指药物经由皮肤吸收进入人体血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。特点ô避免胃肠降解和肝脏的首过效应ô延长作用时间，减少用药次数，增加用药顺应性ô贴片中的药物主要以一（或零）级速率释放，避免峰谷现象及其引起的副作用。避孕贴剂避孕贴剂是一种含有甾体激素避孕药储药区的特殊贴片，粘贴于皮肤后，每日释放一定剂量的药物，利用皮肤吸收进入血液循环，发挥避孕作用。避孕药效应达到99%以上。避孕贴剂的特点作为避孕使用的孕激

2、素和/或雌激素，与其它药物释放不同之处在于：必须达到每日的有效避孕量，并且应该稳定释药，这样才能保证其避孕效果，同时减少血药浓度波动带来的突破性出血等一些副作用。贴剂的发展现状目前上市的透皮制剂产品，以一天释药系统居多，也有三/四天的释药系统，而释药一周的贴剂较少。制备承载七天药量的透皮贴片，保证该制剂在规定时间内恒速释放，具有较大难度。周效经皮给药系统的技术难点ô载体材料的限制由于贴片的载药量有限，要承载七天的给药量并达到制剂学要求，对药物的载体选择及给药剂量均有严格限制。ô制备工艺的限制除了载药材料和处方成分外，制备方法也是药物释放和疗效发挥的重要因素。技术难点之一载体材料以常规的

3、研究思路，对于水难溶性药物来说，为了保证贴片能承载足够的药物量，满足贴片的粘性及与皮肤的相容性，会优先选择医用粘性压敏胶类（如聚丙酸酯-粘合剂）。1.压敏胶ò压敏胶可以较好地与给药系统紧密结合，还可作为载药储库骨架或粘性控释材料，从而调节药物的释放速度。ò但这种载体材料一般只能维持药物恒速释药1-2天，不能保证一周的稳定释放。1.压敏胶例如本课题组在研制复方诺龙G周效贴剂中，采用粘性压敏胶类（由聚丙烯酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇、甘油等组成）为载体，释药曲线如图所示。95h内均呈零级释放95h后释放曲线不呈线性，出现后几天释放不足的现象，说明此不能达到恒速释药。图1聚丙烯酸酯作为载药材

4、料的药物体外释放2.亲水性聚合物ô与压敏胶相比，容易产生从高浓度层到低浓度层的梯度转移，保证二种药物的稳定释放。ô皮肤刺激性小于压敏胶，通透性优于压敏胶，考虑到一周较长时间给药对皮肤的影响，亲水聚合物载药的贴剂有利于皮肤的安全。ô对难溶药物的承载能力弱，可通过合适的溶剂和制备方法克服，从而避免释药不均的现象。技术难点之二制备工艺ô在贴剂的制备中，有单层和多层的工艺ô单层贴片不容易达到七天恒速释放的效果，对于周效经皮制剂，多层设计是较好选择。ô对于复方诺龙G贴剂，采用亲水性聚合物作为载药材料配合双层贴片技术，可以达到长时间恒速释药，这两个技术特征缺一不可。ô其对难溶性药物的承载能力则通过

5、合适的溶剂和制备方法来实现，从而有效避免释药不均的现象，出现意想不到的结果。1.单层贴片选用亲水性聚合物、有机硅粘合剂和聚丙烯酸酯三种载药材料，制备单层贴片。表1单层贴片的处方组成单层载药材料促渗剂增塑剂贴片ⅠPVA/PVP(10g/1.8g)肉豆蔻酸异丙酯/丙二醇(2:1)甘油(适量)贴片Ⅱ有机硅粘合剂(20g)肉豆蔻酸异丙酯/丙二醇(2:1)甘油(适量)贴片Ⅲ聚丙烯酸酯(20g)肉豆蔻酸异丙酯/丙二醇(7:4)甘油(适量)1.单层贴片药物释放会存在显著的突释及后期释药不足现象载药材料为亲水性聚合物时贴（贴片Ⅰ），药物（诺龙G和EE）七片天内的释放百分率要大于以有机硅粘Ⅰ合剂（贴片Ⅱ

6、）及聚丙烯酸酯（贴片Ⅲ）为载药材料制成的贴片。贴贴贴片片片ⅢⅡⅢ2.双层贴片ô选用亲水性聚合物、有机硅粘合剂和聚丙烯酸酯三种载药材料，制备双层贴片。ô在贴剂制备过程中，可以是一层干燥冷却后铺上另一层，或是同时制备不同层贴片然后复合。ô制备时并非将制剂溶液直接铺展在背衬层上，而是将其铺展在特制的防粘层材料上，最后将贴片和背衬层及其保护膜/控释膜和保护膜复合在一起。表2双层贴片的处方组成双层载药材料促渗剂增塑剂第一层肉豆蔻酸异丙酯/丙二醇有机硅粘合剂(12g)甘油(适量)（2：1）(4:3)贴片Ⅰ肉豆蔻酸异丙酯/丙二醇第二层有机硅粘合剂(8g)甘油(适量)(1:1)第一层肉豆蔻酸异丙酯/丙

7、二醇聚丙烯酸酯(14g)甘油(适量)（2：1）(5:4)贴片Ⅱ肉豆蔻酸异丙酯/丙二醇第二层聚丙烯酸酯(6g)甘油(适量)(7:2)第一层PVA/PVP氮酮/丙二醇(1:1)甘油(适量)（3：1）贴片Ⅲ第二层PVA/PVP氮酮/丙二醇(1:1)甘油(适量)以有机硅及聚丙烯酸酯为载药材料的双层贴2.双层贴片片，其七天内的释药百分率大于其单层贴片单层贴片双层贴片有机硅聚丙烯酸酯2.双层贴片与以有机硅（贴片Ⅰ）及聚丙烯酸酯（贴片Ⅱ）为载药材料的双贴层贴