艾塞那肽对D-半乳糖和氯化铝联合诱导小鼠认知损伤的影响

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1、分类号：R392.11单位代码：10183研究生学号：2015342026密级：公开吉林大学硕士学位论文（学术学位）艾塞那肽对D-半乳糖和氯化铝联合诱导小鼠认知损伤的影响TheinfluenceofexenatideonthecognitiveimpairmentinducedbyaluminumchlorideandD-galactoseinmice作者姓名：刘树柏专业：生物化学与分子生物学研究方向：生物大分子传递系统指导教师：陈妍教授培养单位：生命科学学院2018年6月—————————————————————艾塞那肽对D-半乳

2、糖和氯化铝联合诱导小鼠认知损伤的影响—————————————————————TheinfluenceofexenatideonthecognitiveimpairmentinducedbyaluminumchlorideandD-galactoseinmice作者姓名：刘树柏专业名称：生物化学与分子生物学指导教师：陈妍教授学位类别：理学硕士答辩日期：2018年6月4日未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编

3、等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学博士（或硕士）学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导。下，独立进行研宄工作所取得的成果除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担学位论文作者签名：ｉ乙ｖｉ曰期：年月ｆ曰中文摘要艾塞那肽对D-半乳糖和氯化铝联合诱导小鼠认知损

4、伤的影响认知损伤及痴呆是阿尔兹海默症、血管性痴呆、帕金森症等神经退行性疾病的主要症状，其产生与年龄相关，临床表现为语言、运动、认知等功能的障碍，严重影响了患者的生活质量。随着全球人口老龄化的加剧，此类疾病不仅是医学上的难题，还会给社会带来沉重的负担。近年来的研究表明，GLP-1受体激动剂可以有效延缓神经退行性疾病发生发展、改善疾病相关症状，成为研究的热点。GLP-1受体在人体内广泛分布，神经细胞表面大量表达GLP-1受体。有文献报道，多种GLP-1受体激动剂（如，艾塞那肽、利拉鲁肽）和DPP-IV抑制剂均能够显著减少海马和皮层区由β

5、淀粉样沉积和Tau蛋白磷酸化导致的神经细胞损伤，有效改善阿尔兹海默症模型动物的记忆及认知能力。研究还发现，在不同造模原理制备的动物模型上，GLP-1受体激动剂的治疗效果不尽相同。氧化应激是导致衰老以及认知损伤的主要原因之一。本文采用D-半乳糖和氯化铝联合诱导的方式，通过氧化应激机制造成模型小鼠的认知功能损伤，并在该模型上以艾塞那肽（EX-4）为模型药物首次验证GLP-1受体激动剂的治疗作用，并进行初步机制研究。研究结果表明，D-半乳糖和氯化铝十周持续给药，导致小鼠产生了脱毛，少动等衰老相关症状，海马区切片HE染色结果表明造模小鼠已产

6、生明显的神经细胞损伤，但并未产生文献报道中的Aβ斑块。通过电Y迷宫和水迷宫两种经典方式对小鼠的行为学进行考察，结果显示经过造模处理的小鼠学习记忆能力和认知功能显著降低，而经EX-4治疗的小鼠在Y迷宫电刺激躲避准确性、水迷宫靶象限停留时间和穿越平台位置次数等关键指标上均有显著改善。在表达GLP-1受体的神经母细胞瘤细胞（SH-SY5Y）上进行了初步机制研究，EX-4对SH-SY5Y细胞具有显著的促增殖作用，对H2O2诱导的氧化应激损伤具有明显的保护作用，且这种保护作用可被GLP-1R抑制剂所抑制，而在不表达GLP-1受体的对照细胞（Z

7、R）上则未见上述作用。综上，通过本文的研究证实了GLP-1受体激动剂对D-半乳糖和氯化铝联合I诱导的小鼠认知损伤具有保护作用，该保护作用主要是通过GLP-1受体激动后产生的抗氧化应激作用有关。本文的研究为艾塞那肽在由氧化应激造成的认知损伤相关疾病的治疗中的应用奠定了基础。关键词：GLP-1受体激动剂，艾塞那肽，认知损伤，氯化铝，D-半乳糖IIAbstractTheinfluenceofexenatideonthecognitiveimpairmentinducedbyaluminumchlorideandD-galactoseinm

8、ouseCognitiveimpairmentanddementiaarethemainsymptomsofneurodegenerativediseasessuchasAlzheimer'sdisease,vasculardemen