碱性成纤维细胞生长因子的研究进展

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1、·综述·堡丝至匡堂盘查!!!!生!旦筮ii鲞笙!塑坚型』堡堑!￡!：垒y!!13塑!!』业!!!!!．碱性成纤维细胞生长因子的研究进展伊海英孙晓艳付小兵任明姬张广田【关键词】成纤维细胞生长因子2；受体；成纤维细胞生长因子【中国图书资料分类号1R349．51碱性成纤维细胞生长因子(basicfibroblastgrowthfactor，bFGF)是成纤维细胞生长因子蛋白(fibroblastgrowthfactors，FGFs)家族中的一员。目前已发现至少22种FGF，其中FGF-1(aFGF)、FGF_2(bFGF)及FbF-7的研究较为深

2、入。bFGF是哺乳动物和人体中一种非常微量的活性物质，因其具有广泛的生理功能和重要的临床应用价值而被国内外学者高度重视。bF—GF不仅能刺激新生血管形成，参与刨伤愈合和组织再生，促进胚胎组织发育和分化等，此外还与肿瘤的发生发展密切相关。近年来，重组bFGF已被应用于临床治疗创伤、溃疡及神经系统等疾病。1bFGF的发现及其体内分布1974年，Gospodarowicz等-1一从牛脑垂体中分离纯化一种对成纤维细胞系Balb／e3T3的分裂增殖具有促进效应的多肽，命名为成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor，FGF)，其

3、等电点为9．6，后来发现脑组织中尚有另外一种与其同源性较强、功能相似但等电点为5．6的FGF，故将前者命名为碱性成纤维细胞生长因子(bK求)，后者命名为酸性成纤维细胞生长因子(a—cidicfibroblastgrowthfactor，aRGF)。bFGF在体内分布极为广泛，在垂体、下丘脑、视网膜、肾上腺、胸腺、黄体、肾、心、肝、胎盘及多种肿瘤组织中均有分布。现已证实所有的器官、肿瘤和体外培养的细胞中都能检测到bFGF的表达。其中以垂体含量最高(o．5mg／kg)，而其他组织的含量较低，约为垂体中的1／10～1／50，而在血清和体液中浓度极

4、低。bFGF具有能促进多种来自中胚层和神经外胚层的细胞生长、增殖和分化的生物学活性，可能是其分布广泛的重要原因一。。2bR田的种类及生物结构bK狰是一种碱性多肽，等电点9．6～9．8，其基因具有高度保守性，人、鼠、牛的bFGFeDNA序列已分析清楚，均为单拷贝基因，核苷酸序列高度同源。人源性bFGF基因定位于染色体4q27一。，长度为34～38kb，有2个内含子及3个外显子，其转录产物RNA有多个拼切位点，由此产生多种分子量的bFOF。目前已经发现5种形式的bF(再，其分子量分别为18、22、22．5、24和34kD。18ld)的bFGF含

5、有146个氨基酸，从bFGF编码序列上游AUG密码子起始翻译，定位于细胞质内，能够促进细胞迁移、分裂和增殖。而南CUG密码子起始翻译形成的22、22．5、24和34kD的bFGF则定位于细胞核，可能与细胞生长和凋亡有关。分泌到胞外的主要是18kD的bFGF，是其活性的主要形式，也是现今研究最多的bFbF-t。与其他生长因子不同，bFGF缺少典型的信号肽序列，不能通过经典的高尔基一内质网途径分泌到胞外，却能以自分泌或者旁分泌的形式出现在胞外，迄今仍没有明确的解释。3bFGF受体的种类及其结构bFGF受体可分为高亲和力和低亲和力受体两种，高亲和

6、力受体即成纤维细胞生长因子跨膜受体(fibroblastgrowthfactorreceptors，FGFRs)，低亲和力受体即硫酸肝素蛋白多糖(Heparansulfateproteoglycans，HSPG)。bFGF发挥其生物学效应主要通过细胞膜上的FGFR，但要依赖于HSPG的作用一1。FGFRs是一类穿膜的酪氨酸激酶受体，介导FGF信号传递入细胞中，其基本结构包括胞外区、跨膜区和酪氨酸激酶区一’。目前发现脊椎动物的KFlb共有4种，分别为FGFR-1、FGFR2、FGFR3、F(矾一4。其中F(jFR一1和F13FR-2对bFGF

7、有较高的高亲和力。FGFRs的胞外部分含有3个免疫球蛋白样结构域和1个肝素结合结构域，在第1和第2个免疫球蛋白样结构域之间是一段由酸性氨基酸组成的序列，是FGFRs统一的保守结构，这一保守结构与FGFRs的功能有着重要关系，而第3个免疫球蛋白样结构域决定着其配体的特异性。FGFRs的胞内部分含有一段较长的近膜区和一个分离的酪氨酸激酶结构域。各种FGFI乇s的C末端序列稍有不同，被认为是与胞内各种激酶发生特异性作用的部位一“一。HSPG是一组蛋白聚糖，广泛存在于细胞外基质和细胞表面。细胞基质中的HSPG与bFGF结合形成复合物，保护其免受热、

8、pH值变化等各种因素所导致的蛋白变性和降解；同时由于HSPG能够与bFGF快速、可逆地结合，故可形成活性bFGF的储存池。细胞膜上的HSPG以穿膜蛋白或与细胞膜紧密结合的形式存在