HIV-1反式激活抑制剂的研究进展

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1、第18卷第6期中国药物化学杂志Vd．18No．6P．4612008年12月总86期ChineseJournalofMedicinalChemistryDec．2008Sum86文章编号：1005—0108{2008}06—0461—07HIV．1反式激活抑制剂的研究进展张传明，肖志艳，胡春，郭宗儒(1．沈阳药科大学制药工程学院，辽宁沈阳110016；2．中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京100050)摘要：转录反式激活因子(Tat)在HIV．1的转录和复制过程中起着十分重要的调节作用。Tat蛋白与反式激活应答区(TAR)RNA及正向转录延伸因子(P．T

2、EFb)形成三元复合物，不仅促使转录完全，并且显著提高转录效率。Tat蛋白对HIV-1转录水平的重要调控作用及其结构的高度保守使它成为研究抗艾滋病药物的新靶点。该文将简要介绍HIV一1Tat介导的反式激活过程，并对近年报道的以TAR、Tat和PTEFb为靶点的小分子抑制剂进行综述。关键词：构效关系；人类免疫缺陷病毒1型；转录反式激活因子；抑制剂中图分类号：R914文献标志码：ARecentadvancesoninhibitorsofHIV．1transactivationZHANGChuan—ming，XIAOZhi—yan2，HUChun，GUOZong—ru

3、(1．&hoolofPharmaceuticalEngineering，ShenyangPharmaceuticalUniversity，Shenyang110016，China；2．InstituteofMateriaMedica，ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege，Bering100050，China)Abstract：Trans-activatoroftranscription(Tat)playsaveryimportantroleinHIV．1transcriptiona

4、ndreplication．Tatformsternarycomplexwithtrans—activatorresponseregion(TAR)RNAandpositivetran—scriptionelongationfactor(P—TEFb)，whichnotonlypromotesthedevelopmentoffull—lengthHIVgenome，butalsosignificantlyimprovestheefficiencyoftranscription．Itscrucialregulatoryroleontranscriptionleve

5、landhighlyconservativestructuremakeTatanattractivenewtherapeutictargetforanti—HIVdrugs．Herein，theHIV一1Tat—mediatedtransactivationwerebrieflyintroduced．andthesmall—moleculeinhibitorsagainstTAR，TatandP-TEFbreportedrecentlywerereviewed．Keywords：structure·activityrelationship；HIV-1；trans

6、—activatoroftranscription；inhibitors人免疫缺陷病毒1型(HIV一1)是引起人类获作用谱更广泛的抗HIV．1药物是目前亟待解决得性免疫缺陷综合征(AIDS，艾滋病)的病原体。的问题⋯。迄今，获美国FDA批准用于治疗HIV一1感染的HIv一1侵入宿主细胞后，以病毒RNA为模药物共有21种，分属于4大类，即：1)核苷类逆转板逆转录合成双链DNA，病毒双链DNA在整合录酶抑制剂；2)非核苷类逆转录酶抑制剂；3)蛋白酶的作用下，嵌入宿主DNA中，经转录得到mR—水解酶抑制剂；4)融合抑制剂。虽然现有药物在NA，最后进行蛋白质表达，组装成

7、为新病毒。转一定程度上改善了HIV一1感染的预后，降低了致录反式激活因子(Tat)与转录过程中的新生病、致死率，但是，耐药性和毒副作用等问题却极RNA相互作用，并反过来促进HIV．1mRNA的大地限制了它们的应用。因此，寻找高效、低毒，有效完整转录。这种反式激活过程是HIV一1复制收稿日期：2008—03—03基金项目：北京市自然科学基金项目(7082061)作者简介：张传明(1982一)，男(汉族)，黑龙江齐齐哈尔人，硕士研究生；肖志艳(1975一)，女(汉族)，湖南茶陵人，副研究员，博士，从事药物设计和合成研究，Tel：(010)63165249，E．mai

8、l：xiaoz@imm．