探索洛伐他汀结晶过程研究

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1、天津大学硕士学位论文洛伐他汀结晶过程研究姓名：孙华申请学位级别：硕士专业：化学工程指导教师：王静康20060101捅要洛伐他汀(Lovastatin，又名美降脂)是第一个上市应用的他汀类降血脂药物，对原发性高胆固醇血症十分有效，同时它还是生产辛伐他汀的关键原料。由于发酵、提取等前生产过程的影响，工业生产最终采用多次结晶的方法以得到洛伐他汀纯品，结晶是洛伐他汀生产的关键步骤。目前生产洛伐他汀的先进技术被美国和欧洲等国家垄断，国内的产品有着不小的差距，因而在国际市场的竞争中处于不利的地位，因此本文对洛伐他汀结晶过程进行了系统的研究。对洛伐他汀结晶形态学进行了研究，采用x．射线粉末衍射技术收集晶体

2、的衍射数据；培养单晶，利用X一射线单晶衍射的方法获得单晶数据；并根掘所测的单晶结构信息，利用Cerius2软件，应用BFDH与AE模型对洛伐他汀晶习进行预测，两种模型得到的结果一致，并同实际晶习较为接近。利用激光测示技术，测定了在不同温度下，洛伐他汀在甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮和不同比例的丙酮水混合溶剂体系中的溶解度。还利用激光法，测定了不同温度下洛伐他汀在乙醇、丙酮和不同比例丙酮水体系中的超溶解度，进而获得了洛伐他汀在上述体系中的介稳区数据，并研究了降温速率和溶剂组成对介稳区宽度的影响。实验测定了洛伐他汀在丙酮溶剂中结晶的诱导期，计算得到283．15K时洛伐他汀在丙酮中的

3、固液界面张力。用差示扫描量热仪(DSC)测定了洛伐他汀的熔点和熔化焓。结晶热力学研究为结晶工艺的设计和优化提供了基础数据。结晶动力学是结晶操作和结晶器设计放大的基础。采用间歇动态法对洛伐他汀结晶动力学进行了测定。依据粒数平衡方程，先后确定了晶体成长速率和生长模式；根据质量衡算原理和粒数衡算方程，考虑粒度无关和粒度相关生长，建立了洛伐他汀结晶动力学模型，并对该模型的参数进行了分析。采用原子力显微镜(AFM)对洛伐他汀晶体表面进行测定，并初步判断其生长方式为连续生长。采用高效液相色谱一质谱联用仪对洛伐他汀粗品进行了分析测定。在上述研究的基础上对洛伐他汀工艺进行了研究，结果表明采用冷却结晶的方法并

4、对各种操作条件进行合理控制，能提取出纯度较高的洛伐他汀。研究了各种结晶条件对结晶过程的影响，得到了较优的结晶工艺。为进一步深入研究和工业生产提供了一定的依据。关键词：洛伐他汀冷却结晶结晶熟力学结晶动力学介稳区ABSTRACTAsthefirstcommercialproductoftheHMG-CoAreductaseinhibitors(statins)．Lovastatiniswidelyusedforcholesterollowering．Meanwhileitisalsothekeymaterialinthemanufactureofsimvastatin．InIndustry,pu

5、rificationofLovastatinwasachievedbyseveraltimesofrecrystallization．Thecrystallizationisoneofthemostimportantandcostlyoperationunitinthewholeprocessoflovastatinmanufacture，andthedomesticproductSareincapableofcompetingwithoverseasproductsininternationalmarket．Hence，thesystematicstudyonthecrystallizat

6、ionprocessofLovastatinWascarried0ut．ThepowderdiffractionprofileforLovastatincrystalwascollectedbyX—raydiffractiontechnique．AlsothesinglecrystaloflovastatinWasculturedandusedtodeterminetheCIFdata．UsingtheCerius2software，thetheoreticalcrystalhabitoflovastatinWaspredictedbyBFDHandAEmodelrespectively．T

7、heresultofAEmodelresemblestheobservedmorphology．Crystallizationthermodynamicsisthekeyfactorindesignandoptimizationofthecrystallizationprocess．Inthisthesis，thesolubilityandmetastablezoneoflovastatininseveral