去势抵抗性前列腺癌内分泌治疗获得性耐药的分子表型研究

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1、分类号：R737.25学校代码：10062密级：学号：2012602226硕士学位论文MASTER’SDISSERTATION论文题目：去势抵抗性前列腺癌内分泌治疗获得性耐药的分子表型研究TITLEMolecularanalysisofoncogenesandresistancemechanismsofhormonetherapyincastrationresistantprostatecancer一级学科：临床医学二级学科：肿瘤学论文作者：张姣指导教师：王海涛天津医科大学研究生院二〇一五年五月分类号：

2、R737.25学校代码：10062密级：学号：2012602226学位类别：科学学位□√专业学位学科门类：医学硕士学位论文MASTER’SDISSERTATION论文题目：去势抵抗性前列腺癌内分泌治疗获得性耐药的分子表型研究TITLEMolecularanalysisofoncogenesandresistancemechanismsofhormonetherapyincastrationresistantprostatecancer一级学科：临床医学二级学科：肿瘤学论文作者：张姣指导教师：王海涛天津

3、医科大学研究生院二〇一五年五月学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的论文是我个人在导师指导下独立进行研究工作取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容和致谢的地方外，论文中不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津医科大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫

4、描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文，并编入有关数据库。保密，在年解密后适用本授权书。本论文属于不保密□√。（请在相对应的方框内打“√”）学位论文作者签名：日期：年月日导师签名：日期：年月日天津医科大学硕士学位论文中文摘要目的前列腺癌（prostatecancer,PCa）是老年男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一。国内大多数PCa患者在诊断时已经处于中晚期或存在转移，失去了外科手术的机会，这些患者均需要接受手术去势或药物去势联合抗雄激素治疗。虽然治疗初期大多数PC

5、a患者有效，但几乎所有患者最终均发展成为去势抵抗性前列腺癌(castrationresistantprostatecancer,CRPC)，也即产生了内分泌治疗（hormonetherapy，HT）获得性耐药。不同CRPC患者给予同样的治疗方案其疗效差异巨大，这一现象产生的根本原因在于每个患者之间的分子分型存在很大的差异。因此，通过分子诊断来确诊患者实时的肿瘤分子表型，进而根据这种分子表型制定CRPC科学、规范、个体化的综合方案，争取最大的治疗获益。本文通过对二次活检的肿瘤组织标本的免疫（免疫组织化学染

6、色）和分子表型（48个癌相关基因外显子组测序）的检测，探索PCa内分泌治疗获得性耐药的机制，并基于免疫及基因分子表型特征指导个体化治疗，以此探索个体化治疗模式。方法1.收集多中心临床试验（编号:NCT02208583）纳入的40例CRPC患者的临床病理资料及耐药后二次活检的组织病理标本；2.检测PCa耐药后的二次活检组织的免疫表型特征，包括与上述耐药机制密切相关的标志物的免疫组织化学染色，包括雄激素受体（androgenreceptor，AR），上皮间质转化（Epithelial-mesenchymal

7、transition,EMT）相关标志物E-cadherin和Vimentin，神经内分泌分化（Neuroendocrinedifferentiation，NED）相关标志物CD56和Syn，P53，AURKA，N-myc以及Ki-67；3.检测PCa耐药后的二次活检组织的基因分子表型特征（基因表达和/或基因突变谱）；4.根据免疫及基因分子表型特征给予个体化治疗，并对其临床病理资料进行整理，通过对个体化治疗后CRPC患者的无进展生存时间（Progression-freeI天津医科大学硕士学位论文surv

8、ival，PFS）进行统计以观察个体化治疗的效果。结果1.所有的CRPC患者的二次活检病灶均出现了免疫表型转化，其转化的免疫表型分别为：AR阳性表达、更低程度的分化、NED转化、EMT转化和小细胞前列腺癌（smallcellprostatecancer,SCPC）。其中AR阳性表达见于50%的晚期CRPC患者、更低程度分化见于34%的CRPC患者、NED转化见于8%的CRPC患者、EMT转化见于4%的CRPC患者、SCPC见于4%的CRPC