喹诺酮类药物研究分析与发展

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1、...页眉喹诺酮类药物研究与发展201306031凃纪强摘要喹诺酮类药物是近年来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，合成方法生产、疗效价格比高等优势，自上世纪60年代Lesher等发现1-乙基-1.4-二氢-7-氯-4-氧代喹啉-3-羧酸（萘啶酸）有抗菌作用后，迄今为止，通过对萘啶酸进行化学结构的修饰，目前应用于临床的喹诺酮类药物已有几十种。近十年来，喹诺酮类药物迅速发展并广泛应用于临床，因而愈来愈受到各国的重视，成为竞相生产和应用的热点药品

2、。喹诺酮类抗菌药是一类化学结构相似，抗菌作用原理相似，抗菌谱相近的合成抗菌药。这类药的共同特点是抗菌谱广，抗菌活性强，体内分布广，血浆半衰期较长，不良反应较少且轻。但随着医药科技的迅速发展，喹诺酮类药物新品种、新制剂大量涌现并进入临床，所引起的不良反应及禁忌证亦增多，在充分发挥这些药物的治疗作用同时，又要防止药源性疾病的发生。....页脚...页眉一、前言喹诺酮类(QNS)药物是指人工合成的含有42喹酮母核的一类抗菌药物,是近年来迅速发展起来的抗菌药物。具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便,与其它常

3、用抗菌药物无交叉耐药性以及价格便宜等特点,愈来愈受到各国的重视,在临床上的应用越来越加广泛。但是不容忽视的是该类药物所引起的不良反应及禁忌证亦多,临床医务人员必须熟悉这些药物,既可充分发挥这些药物的治疗作用,又可防止药源性疾病的发生。喹诺酮类抗菌药是合成抗菌药，目前广泛用于治疗尿路感染、呼吸道感染、腹腔感染等感染性疾病。据报道，喹诺酮类抗菌药的销售额仅次于β－内酰胺类抗生素，在抗菌药物的销售额中占第2位。近20年来，喹诺酮类抗菌药不断有新品种问世，是研发得最快的一类抗菌药物。新一代喹诺酮类抗菌药在作用机制

4、、抗菌活性及药动学特性等方面均与环丙沙星等品种有不同之处，其临床应用的适应证也较老品种有所扩大。近年来迅速发展的喹诺酮类抗菌药物是一类人工合成的抗菌药，具有抗菌谱广、抗菌力强、口服吸收好，组织浓度高、与其他抗菌药物无交叉耐药性、不良反应少等特点，已成为临床细菌感染性疾病的常用药物。  　　1962年，美国Sterling-winthrop研究所发现的第一个含有4-喹诺酮母核的药物——萘啶酸，以其与其他抗菌药物不同的作用特点，开辟了抗菌药物研究和使用的新途径。40多年来，国内外对喹诺酮类药物的结构不断进行修

5、饰，并对其含氟集团加以变革，陆续开发出多种新药物投入临床使用。该类药物的抗菌谱逐渐拓宽，从单一抗革兰阴性菌的窄菌谱，发展到抗革兰阳性菌、厌氧菌、分支杆菌、军团菌、支原体和衣原体的广谱抗菌药。二、喹诺酮类药物的研究1、作用机制：早已确认喹诺酮类药物的作用靶位是DNA促旋酶。拓扑异构酶Ⅳ也是喹诺酮类药物的作用靶位。在革兰阳性菌中,主要作用靶位是拓扑异构酶Ⅳ....页脚...页眉,而在革兰阴性菌中主要作用靶位是DNA促旋酶。人体细胞缺乏这些靶体酶,因此喹诺酮类药物对细菌细胞具有选择性。DNA促旋酶和拓扑异酶Ⅳ都

6、是细菌生长所必需的酶,其中任一种酶受到抑制都将使细胞生长被抑制,最终导致细胞死亡。喹诺酮类药物的作用机制正是通过与DNA、DNA促旋酶或拓扑异构酶Ⅳ发生交互作用形成三元复合物,药物的这种作用诱导DNA和拓扑异构酶Ⅳ发生构型改变,从而导致这种酶对DNA不能发挥正常的功能,最后导致DNA降解及菌体死亡。喹诺酮类药物的抗菌机制主要是抑制细菌体内的DNA回旋酶（又称拓扑异构酶Ⅱ）的活性，导致细菌死亡。DNA回旋酶分别由两个GyrA和GyrB亚基组成的四聚体，它的作用是在水解ATP的同时能使松弛态环状DNA转变为负

7、超螺旋DNA。但莫西沙星与其他喹诺酮类药物不同的是，它在抑制拓扑异构酶Ⅱ的活性的同时，还能抑制拓扑异构酶Ⅳ，拓扑异构酶Ⅳ是分别由两个ParC、ParE亚基组成的四聚体，它在DNA复制后期姊妹染色体的分离过程中促进DNA双链的解螺旋。喹诺酮类药物与DNA、酶组成三聚体络合物以抑制细菌DNA的合成，导致细菌死亡。DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ是细菌体内最基本的酶，在所有细菌中都呈高度表达状态，在这种条件下，通过对喹诺酮类药物进行不同的修饰，可以对革兰阳性菌、革兰阴性菌及不典型病原菌均有一定的抗菌活性。不同亚基决定

8、了药物具有不同的抗菌靶点、与酶的结合力，萘啶酸主链结构上特定的亚基决定了特定的抗菌活性。2、　分类：2.1、学结构分类方法：从化学结构看,喹诺酮类药物大体分为奈啶酸类(奈啶酸)、吡啶并嘧啶酸类(吡哌酸)、喹啉酸类(环丙沙星)和噌啉酸类(西诺沙星)等4大类。2.2、传统分类方法：喹诺酮类药物按其研究的先后及抗菌性能的不同可分为一、二、三代。第三代喹诺酮类由于其结构上在奈啶环的6位处引入了氟原子,在7位上都连有哌嗪环,因而统称氟喹