电压门控性钠离子通道nav1.7和nav1.8参与糖尿病大鼠肠道痛觉过敏的外周机制研究

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1、細，、考SOOCHOWUNIVERSITY硕士学位论文论文题目电压门控性钠离子通道NaV1.7和NaV1.8参与糖尿病大鼠肠道痛觉过敏的外周机制研究研究生姓名宋珍源指导教师姓名胡吉专业名称内分泌与代谢病学研究方向糖尿病自主神经病变论文提交日期2015年3月苏州大学学位论文独创性声明本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得苏州大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标

2、明•本人承担本声明的法律责任。论文作者签名:日期：苏州大学学位论文使用授权声明本人完全了解苏州大学关于收集、保存和使用学位论文的规定，即：学位论文著作权归属苏州大学。本学位论文电子文档的内容和绝质论文的内容相一致。苏州大学有权向国家图书馆、中1社科院文献信息情报中心、中国科学技术信息研究所（含万方数据电子出钜社)、中国学术期刊（光盘版）电子杂志社送交本学位论文的复SI件和电子文档，允许论文被査阅和借阅，可以采用影印、缩印或其佺复智手段保存和汇编学位论文，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索。涉密论文口本学位论文属在_____年_月解密后适用本

3、规定，非涉密论文0论文作者签名：1殄泰曰期：川r::二电压门控性钠离子通道NaV1.7和NaV1.8参与糖尿病大鼠肠道痛觉过敏的外周机制研究中文摘要电压门控性钠离子通道NaV1.7和NaV1.8参与糖尿病大鼠肠道痛觉过敏的外周机制研究中文摘要目的：1.研究脊髓背根节神经元上电压门控性钠离子通道NaV1.7和NaV1.8在糖尿病大鼠肠道痛觉过敏中的作用。2.探讨α-硫辛酸对电压门控性钠离子通道的表达和功能调控及其对肠道痛觉过敏的影响。方法：1.建立糖尿病大鼠模型：实验动物选用160-180g的雌性SD大鼠，给予链脲佐菌素(STZ，65mg/kg)腹腔注射诱导糖

4、尿病模型。两周后空腹血糖（FBG）超过15mmol/L为造模成功（STZ组）。对照组（CON组）腹腔注射相同体积的柠檬酸缓冲液。2.测定空腹血糖及体重：在诱导模型的第0、2、4、6、8周，用血糖仪测定STZ组和CON组大鼠尾静脉空腹血糖，用电子称测量两组大鼠体重。3.直结肠扩张试验（ColorectalDistentionCRD）：在诱导模型的第0、2、4、6、8周测定STZ组、CON组大鼠直结肠的痛阈，并观察注射α-硫辛酸后大鼠痛阈的变化。4.全细胞膜片钳技术（Wholecellpatchclamp）：先应用荧光染料DiI直结肠注射，逆行标记直结肠投射的特

5、异性脊髓背根神经节(DorsalRootGanglion,DRG)神经元，应用全细胞膜片钳技术记录STZ组、CON组及α-硫辛酸处理后直结肠特异性DRG（T13-L2DRGs）神经元的兴奋性和电压门控性钠通道电流的变化特性。5.蛋白质免疫印迹（WesternBlotting）：检测各组大鼠T13-L2DRGs中NaV1.7和NaV1.8蛋白表达水平。结果：1.STZ腹腔注射两周后，糖尿病大鼠FBG显著高于CON组，并伴体重不增(P<0.01)。I中文摘要电压门控性钠离子通道NaV1.7和NaV1.8参与糖尿病大鼠肠道痛觉过敏的外周机制研究2.STZ可以诱导糖

6、尿病大鼠肠道痛觉过敏，在STZ注射的第2周出现，一直持续到至少8周（P＜0.01），表现为STZ组CRD诱发的疼痛阈值显著低于CON组。3.与CON组相比，STZ组直结肠特异性DRG神经元兴奋性明显增加，钠电流密度亦显著增高(P<0.05，P<0.01)。4.糖尿病大鼠直结肠特异性DRG神经元中NaV1.7和NaV1.8蛋白表达水平明显高于对照组(P<0.05)。5.给予不同剂量的抗氧化剂α-硫辛酸连续腹腔注射一周后（30,60,120mg/kg），可翻转糖尿病大鼠的肠道痛觉过敏。以60mg/kg剂量为例，α-硫辛酸干预后可显著下调糖尿病大鼠直结肠特异性DR

7、G神经元NaV1.7、NaV1.8的表达，降低钠电流的密度，降低DRG神经元的兴奋性(P<0.05，P<0.01)。结论：在慢性高糖状态下，直结肠特异性DRG神经元中NaV1.7和NaV1.8表达上调，钠通道电流密度增加，神经元的兴奋性增加，介导了糖尿病大鼠的肠道痛觉过敏。抗氧化剂α-硫辛酸能从分子水平阻断上述病理过程，提示氧化应激机制参与调控直结肠特异性DRG神经元电压门控性钠离子通道NaV1.7和NaV1.8的表达及功能。关键词：糖尿病；内脏痛；脊髓背根神经节；电压门控性钠通道；α-硫辛酸作者：宋珍源指导教师：胡吉徐广银电压门控性钠离子通道NaV1.7和

8、NaV1.8参与糖尿病大鼠肠道痛觉过敏的外周机制研究