负载表阿霉素的聚乙二醇—聚谷氨酸胶束在肝癌治疗中的应用

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1、ｍｕ未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，巧不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学博古学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论义不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中明确方式标明。本人完全意识到

2、本声明的法律结果由本人承担。＾位论文作＃签名：日期；训狎１２月日负载表阿霉素的聚乙二醇-聚谷氨酸胶束在肝癌治疗中的应用ApplicationofEpirubicin-LoadedPoly(ethyleneglycol)-poly(L-glutamicacid)MicellesfortheTreatmentofHepatoma作者姓名：张清淋专业名称：内科学研究方向：纳米药物在肝癌中的治疗应用指导教师：孟祥伟教授学位类别：医学博士培养单位：白求恩第一医院论文答辩日期：年月日授予学位日期：年月日论文评阅人：答辩委员会组成：姓名职称工作单位姓名

3、职称工作单位盲审专家主席金宁一研究员中国人民解放军军事医学盲审专家科学院军事兽医研究所盲审专家委员李玉新教授东北师范大学盲审专家孙连坤教授吉林大学白求恩医学院盲审专家所剑教授白求恩第一医院孟祥伟教授白求恩第一医院邵国光教授白求恩第一医院中文摘要负载表阿霉素的聚乙二醇-聚谷氨酸胶束在肝癌治疗中的应用原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，在肿瘤导致的死亡原因中占第3位，对经济发展及相关人群的生活质量造成了极大的负面影响。肝切除是肝癌治疗的首选方案，能够有效的提高患者的生活质量及延长生存期。但是由于其起病隐匿、发展迅速，绝大多数肝癌患者诊断时已处于疾病的中晚

4、期，而失去了接受手术治疗的机会。作为另外一种可能治愈肝癌的手段，肝移植由于肝源匮乏、费用较高等原因很难惠及多数患者。化疗在肿瘤的治疗中有着重要的地位，但传统化疗药物具有组织分布特异性差、循环半衰期短等缺陷，使其难以在肿瘤部位保持有效的药物浓度，加之多数肝癌对细胞毒性药物不敏感，从而导致难以达到理想的治疗效果。另外，难以耐受的毒副作用也是限制传统化疗药物应用的重要原因。纳米载药系统在临床领域的应用为克服传统化疗药物的缺陷及提高化疗疗效提供了新的方向。尤其是生物相容性良好且可修饰性强的聚合物纳米载体，可实现药物的靶向输送及智能释放，有望显著改善传统化疗药物的

5、药代动力学特性并延长其循环半衰期。以聚氨基酸为基础的两亲性共聚物更是以其可控的生物可降解性及巧妙的二级结构，成为聚合物纳米载体构建的理想选择。本研究以传统的肝癌化疗药表阿霉素（EPI）及合成的聚乙二醇-block-聚（L-谷氨酸）（mPEG-b-PGA）为基础，成功构建了载EPI纳米胶束，并通过体内外的各种实验手段证实其在肝癌治疗的优势。具体实验内容如下。第一部分：pH敏感的负载EPI的聚乙二醇-block-聚谷氨酸（mPEG-b-PGA/EPI）胶束的制备、表征及细胞内药物传输。本研究①首先以端氨基聚乙二醚单甲醚作为大分子引发剂，引发L-谷氨酸苄酯-N

6、-羧酸酐发生开环聚合反应，并对所获取的产物进行脱苄酯保护最终得到了两亲性的mPEG-b-PGA。应用核磁共振氢（1HNMR）谱和傅里叶变换红外色谱（FT-IR）对上述材料的化学结构进行表征，结果显示我们成功合成了该共聚物。然后应用透析法，利用mPEG-b-PGA共聚物与EPI间的静电相互作用，合成了载EPI的聚合物胶束mPEG-b-PGA/EPI，动态激光光散射（DLS）及透射电子显微镜（TEM）检测结果显示该胶束呈现为大小在80−90nm左右的规则球形，符合实体肿瘤渗I透与滞留增强（EPR）效应对纳米颗粒的粒径要求。经测定mPEG-b-PGA/EPI的

7、载药率及载药效率分别为14.68wt.%和72.50wt.%，说明以聚氨基酸为基础的两亲性共聚物胶束能够高效的负载疏水性的传统化疗药物。后续进行的体外释放实验证实mPEG-b-PGA/EPI具有良好的缓释及pH敏感的智能释放功能。②应用激光共聚焦显微镜及流式细胞仪检测mPEG-b-PGA/EPI的HepG2肝癌细胞的摄取情况，结果显示载药胶束能够有效的进入细胞，并且随着时间的延长，其在细胞内的积累量逐渐接近游离EPI。应用MTT实验检测材料及mPEG-b-PGA/EPI的对肝癌细胞HepG2毒性，结果显示mPEG-b-PGA材料具有良好的组织相容性，即使

8、在100μg/mL的高浓度条件下作用72h，细胞仍保持了90%以上的活性，而mP