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时间:2019-03-12
《6-羟基-1-氢-吲唑对mptp帕金森病模型小鼠的保护作用》由会员上传分享,免费在线阅读,更多相关内容在学术论文-天天文库。
1、分类号密级UDC编号硕壬学位论文--6-餐基4氨巧挫对MPTP帕金森病模型小鼠的保巧作用---HileinMPTPmou化Protectiveeffectof6HydroxyIndazo’modelofParkinso打sdisea化梁小凤导师姓名王文雅专业名称巧理学培养类型学术型论文提交日期2015年5月南方医巧大学2012级硕壬学位论文----6擇基1氨呵祕对MPTP帕金森病模型小鼠的保护作用
2、Proectof6-H-H-tectiveeffydroxIindazoleinMPTPmousey’modelofParkinsonsdisease课题来源:优秀青年科技人才库资助奖励经费学位申请人梁小凤导师妓若王文雅专业為称药理学培养类型学术型培养层次硕去所在学院药学院2015年5月30日广州硕去学位论文----6餐基1氯呵禮对帕金森病模型小鼠的保巧作用硕击研究生:梁小凤指导教师:王文雅摘要’帕金森病(Parki
3、nsonsDisease)是黑质多己胺能神经元丢失为病理特征的神经退行牲疾病,60岁W上的老年人发病率可达1%,临床症状主要有静止性震颤、肌肉僵直、运动减少等,患者丧失随意运动的能力,病情严重则可产生。认知障碍截至目前,PD的病因尚未明确,也,严重影响了老年人的生活质量一还没有种药物或者方法能有效延缓和控制病情,探讨PD具体的病理机制和治疗方法成为亟待解决的研究课题。、、据报道,PD的病理机制与环境情况遗传、年龄、细胞的调亡自身的免疫、氧化应激、兴奋性神经毒素等相关,其中与神经元生长发育
4、密切相关的tau蛋白异常磯酸化引起了人们的关注。tau蛋白位于神经细胞的胞质,主要集中分布在轴突和树突的生长点、细胞的形态、物质运载、,因其与神经细胞的发育信号转导等关系密切,使得tau蛋白成为神经退行性疾病等有关研究范畴的热口蛋白分子。tau蛋白的异常变化如过磯酸化、糖基化等将可导致tau或其他某些神经退行性疾病有关蛋白质的异常折叠、分子聚集,再沉积在神经细胞内,导-致细胞功能障碍W及变性和死亡。已经发现,多条信号传导通路,如cJun氨基-末端激酶通路、p53的激活、细胞周期再激活、G
5、SK3P激活、CDK5激活W及通c-过Bl2家族蛋白的信号通路等介导了PD黒质多己胺神经元调亡,而tau蛋白是上述诸通路中关键激酶的共同底物,其在PD患者和动物模型中均表现为过度。憐酸化,因此,调节tau蛋白的功能有望为PD的治巧提供新思路I中文摘要tau蛋白的功能主要依其磯酸化水平而变化,若tau蛋白磯酸化水平过高,其稳定微管和支持神经元生长与发育的功能将受损。体内稱酸化tau蛋白的激酶-众多:33)和细胞周期依赖,其中最重要的两个激酶是糖原合成激酶(GSKP性蛋白激酶
6、5(CDK5),因此,有望通过调节这两个激酶的活性降低tau蛋白过高的磯酸化水平,W达到保护神经元的目的。本课题前期研究已经发现,在使+(-meth---用MPPlyl4phenylpyri出nium)诱发人神经母细胞瘤细胞(SHSY5Y)---调亡所建立的PD细胞模型试验中,6矮基4氨嘲哇可同时抑制这两个激酶的t-5Y活性,降低au蛋白的憐酸化水平,提髙了SHSY细胞的存活率。尽管我们-6---前期的体外实验已充分证实送基1氨嘲哩保护多己眩能神经元的机制为抑制-和CDK5的活化下调t
7、au蛋白的磯酸化水平GSK3P,但是尚未在体內实验证实该化合物的作用及机制。在本课题实验中,我们使用MPTP---me4-(lthyLphenylL2,3,6tetraJiydropyri出ne)大剂量给药法建立PD的动物模--型^氨-,探讨6送基巧I睡在动物体内是否仍可使tau蛋白的磯酸化水平降低和保护多己胺能神经元。将40只雄性C57BL化小鼠随机分为空白对照组、MPTP组、MPTP+低浓度药物组、MPTP+高浓度药物组,每组10只。记录小鼠腹腔注射MPTP后出现PD症状的潜伏期W及
8、持续时间。给药适宜天数后,使用Western村o-t法、ABCDAB染色法、巧光双染色法、行为实验法和HPLC法分别检测各组小鼠中脑部位的酪氨酸経化酶(TH)含量、黑质多巴胺能神经元的存活情况、多己胺能神经元内tau蛋白的憐酸化水平、行为学异常情况和纹状体多己胺含量。通过W上各项指标的检测明确了在使用MPTP建立的PDC-57BL化小鼠
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