β-catenin在结直肠癌侵袭转移中作用及其相关分子机制的研究论文

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1、山东大学博士学位论文B—catonjn在结直肠癌侵袭转移中的作用及其相关分子机制研究博士研究生王林博士生导师胡三元教授专业外科学(普通外科学)中文摘要第一部分结直肠癌浸润前沿细胞核B_catenin表达与同时性肝转移关系的研究研究背景与目的结直肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，在世界范围内结直肠癌发病率每年以2％的速度增长。尽管随着诊疗技术的不断进步结直肠癌患者预后有了很大改善，但病死率仍居高不下。结直肠癌患者病死的主要原因是局部复发和远处转移，结直肠癌最常见的远处转移脏器是肝脏。据文献报道，无肝转移结直肠癌患者五年生存率接近90％，而发生肝转

2、移结直肠癌患者五年生存率仅为19％。结直肠癌患者在确诊时，有20％~40％的患者已发生肝转移，结直肠癌根治性手术后发生肝转移的患者达50％，结直肠癌死亡患者中有肝脏转移者比例占45％~71％。结直肠癌肝转移的早期预测及诊断对指导治疗，改善患者预后有重要的意义。人们做了大量工作研究影响直肠癌肝转移的危险因素。就组织病理而言，血管浸润、肿瘤浸润深度、肿瘤细胞低分化、淋巴结转移等是结直肠癌肝转移的危险因素；从分子生物学来看，已经证明与结直肠癌肝转移有关的生物分子有表皮生长因子(Epidermalgrowthfactor，EGF)、肌动蛋白相关蛋白2(A

3、ctin—relatedprotein2，Arp2)、转化生长因子Q(Transforminggrowthfactor—Q，TGF—a)、分化抗原簇44(C1usterofdifferentiation44，CD44)和分化抗原簇10(Clusterofdifferentiation10，CDl0)等。肿瘤浸润前沿(Invasivetumorfront，ITF)是指位于肿瘤与宿主组织或山东大学博士学位论文器官交界处最前沿的3~6层肿瘤细胞或分散的细胞团，研究肿瘤浸润前沿细胞的特点对于了解肿瘤的生物学特性、指导肿瘤治疗及评诂预后有十分重要的作用。结

4、直肠癌浸润前沿表现为肿瘤细胞低分化，伴随上皮表型缺失以及获得间质表型，从而有利于肿瘤侵袭转移，这个过程即肿瘤细胞上皮间质转化(Epithelial—mesenchymaltransition，EMT)。结直肠癌上皮间质转化的一个重要分子是B一连环素(B—catenin)。B—catenin是一种分子量为90kD多功能蛋白质，它与E一黏附素(E—cadherin)的胞浆端相连构成E—cadherin／8一catenin复合物，参与构成细胞间粘附连接，对于维持上皮的极性和完整性有重要作用；B—catenin又是Wnt信号途径的下游元件，在Wnt信号的

5、刺激下，B—catenin的磷酸化受到抑制，使胞浆中B—catenin水平升高，B—catenin进入核内，调节靶基因的表达，当Wnt信号异常激活可引起细胞增殖分化的异常。文献报道，肿瘤细胞核6一catenin表达变化与结直肠癌肝转移有关。最近的研究表明，结直肠癌浸润前沿B—cateninmRNA表达明显增加，细胞核和细胞浆B—catenin表达亦伴随增加。上述资料提示，8一catenin在结直肠癌侵袭转移过程中起重要作用。基于以往的研究报道，我们认为结直肠癌浸润前沿细胞核B—catenin高表达可能在肿瘤浸润转移过程中发挥重要作用。我们观察了细

6、胞核B—catenin在结直肠癌浸润前沿和肝转移灶的表达，明确二者有无联系。同时，我们还研究了结直肠癌浸润前沿细胞核B—catenin表达与I临床病理特征的关系，明确结直肠癌浸润前沿细胞核B—catenin表达与同时性肝转移的关系。方法’收集486例结直肠癌患者的原发癌组织和转移瘤标本以及相关临床资料，其中包括144例发生同时性肝转移患者。采用免疫组织化学法检测8一catenin在结直肠癌组织和肝转移灶的表达。采用x2检验比较结直肠癌浸润前沿细胞核B—catenin表达在有肝转移患者和无肝转移患者之间的差别；采用spearIIlan相关分析分析结

7、直肠癌浸润前沿细胞核B—catenin表达与肝转移灶细胞核B—catenin表达有无关系；x2检验分析结直肠癌浸润前沿细胞核B—catenin表达与临床病理特征的关系；单因素和109istic多因素回归分析分析结直肠癌肝转移的危险因素。结果2山东大学博士学位论文1．所有结直肠癌患者组织标本中均能观察到B—catenin表达，在无肝转移的结直肠癌的浸润前沿和肿瘤中心B—catenin表达以胞膜型为主；在有肝转移的结直肠癌的浸润前沿B—catenin表达以胞核型为主。结直肠癌组织浸润前沿细胞核B—catenin过表达在有肝转移的结直肠癌患者较无肝转移

8、的结直肠癌患者更明显(71．5％vs．29．3％；JD(0．001)。2．Spearman相关分析显示发生结直肠肝转移的患者结直肠癌浸润