抗癌性钌配合物构效关系及作用机理的理论研究

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1、知识产权保护声明本人郑重声明：我所提交答辩的学位论文，是本人在导师指导下完成的成果，该成果属于中山大学化学与化学工程学院，受国家知识产权法保护。在学期间与毕业后以任何形式公开发表论文或申请专利，均需由导师作为通讯联系人，未经导师的书面许可，本人不得以任何方式，以任何其它单位作全部和局部署名公布学位论文成果。本人完全意识到本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者签名：獬烛日期：2008年岁月≯3日第l章前言1．1引言第1章前言癌症是当今世界直接危及人类生命的一种常见疾病，寻找高效低毒的抗肿瘤药一直是人类不懈奋斗的目标。最早的有关金

2、属配合物具有抗肿瘤活性的报道可以追溯到十六世纪，但直到二十世纪六十年代无机金属配合物顺铂的抗肿瘤活性被发现才引起人们注意，并激起科研工作者极大的研究兴趣，各国科学家投入大量工作研究合成了一批铂类抗肿瘤药物，从而开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域。但由于铂类抗癌药物的毒副作用及长期使用而产生耐药性等，使其应用受到限制。于是，科学家的研究方向开始拓展到非铂类金属抗癌药【M】。钌配合物是非铂类金属药物中的佼佼者【3．51，大多数报告认为钌配合物对正常细胞的毒性小、易于被肿瘤组织吸收，并且对转移瘤具有明显的效果。国际上也普遍认为，钉配

3、合物将成为最有前途的抗肿瘤药物之一。到目前为止，已经有两个钌配合物进入临床试验，第一代钌配合物1111H【加瑚一RuCl4(DMSo)(h)】(NAMI．A，已经完成I期临床，并于2003年下半年进入II期临床试验)对肺部的转移瘤效果明显【6-8】，另一个钌配合物KPl019(2003年进入I期临床试验)主要是对结肠癌起作用‘9，10】。相信在今后很长一段时间内，钌配合物作为抗肿瘤药物的研究将成为国际上生物无机化学研究的一个热点。虽然钌配合物的抗肿瘤作用机理并不是十分清楚，但是研究者提出了水解机理、氧化还原机理、与DNA结合、与

4、蛋白结合的假设。随着量子化学理论和计算方法在最近二十年的飞速发展，越来越多的科研工作者把量子化学和计算化学作为研究手段很好的应用到实验中来。正如KollIl和Pople在诺贝尔化学奖授予颁奖公告中说：“量子化学已经发展成为广大化学家所使用的工具，将化学带入一个新时代，在这个新时代里实验和理论能够共同协力探讨分子体系的性质。化学不再是纯粹的实验科学了"。因而，用量子化学和计算化学方法从分子的电子结构水平上及热力学、动力学方面研究抗癌性钌配合物与2008届中山大学博士学位论文陈锦灿DNA的作用，得出该类配合物的构效关系，可以深入理解

5、钌配合物的抗肿瘤作用机理，并为设计合成高效低毒的抗肿瘤新药提供理论参考。1．2铂类抗肿瘤药物研究简介铂类药物是20世纪60年代开发的新型无机抗癌药。经历了近30年的研究发展，已相继成功开发了顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin)、奈达铂(Ned印latin)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、舒铂(Sunpla)和洛铂(Lobaplatin)，用于临床治疗癌症。特别是顺铂和卡铂是目前临床上使用最广的抗癌药物之一，是治疗许多肿瘤的首选药物。据最新统计，现临床使用的联合化疗方案中，有85％的方案是以顺铂或卡铂为

6、主药，或有它们参与配制【ll】。oH3N、、．／CIH3N、、H3N，，：：RR≤jOxaliplatinSunplaLobaplatin但是目前，临床应用铂类抗癌药最大的问题是耐药性，许多患者先天或后天对铂类抗癌药物产生耐药性，严重降低了药物的疗效及其抗癌谱。因此，针对耐药性机理，设计和合成能克服癌细胞耐药性的铂类药物是当前药物研究和发展的方向。在过去的30余年里，对几千个新的铂类化合物进行了筛选，其中

7、有几十个化合物进入了临床研究，有4个被获准进入市场。以下我们从作用机理方面仅对应用最广的顺铂做一介绍。1．2．1顺铂的作用机理2工O夕／pR＼／也№、z叱第l章前言顺铂是顺二氯二氨合铂(II)的简称，缩写为DDP，于1979年首次在美国上市，成为第一个上市的铂类抗癌药，目前己被收录到中、美、英等国的药典，世界上有数十家企业生产该药。顺铂治疗睾丸癌和卵巢癌的效果很好，也可以用来治疗膀胱、颈部、头部、食管的癌症以及小细胞肺癌【121。顺铂抗癌药物的缺点是：(1)严重的毒副反应，包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性；(2)对某些瘤

8、细胞活性较低，如乳腺癌、结肠癌等；(3)易产生耐药性；(4)水溶性小，在体内不易代谢；(5)须注射给药。为了克服顺铂在临床上的不足，降低毒性、改善其耐药性，人们研究了铂类配合物的抗癌活性构效关系，研制合成大量的第二代铂抗癌药物。卡铂(环丁烷．1，1．二羧二合铂(