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1、第卷第期中国中药杂志,年月沮,·学术探讨·生物芯片、生物信息学与高通量中药活性筛选王忠‘,刘建勋‘,张伯礼“,王永炎,北京天津中,中国中医研究院西苑医院医学院天津中国中医研究院,北京药物筛选是一个采用适当方法与分析手段对候选物质络病的病理变化是超出人体自稳调节态的阴阳消长过程,这药理活性评价的主动寻找药物的过程。高通量筛选技术是种在多维时空中多因素参与的动态调控过程,最终实质是导,。世纪年代后期形成的寻找新药的高新技术其有大致基因组及相应的后基因组的变化〔因此严重威胁人类,、,、、技术支持即组合化学遗传学和高通量筛选分别为新药开健康的心血管疾病恶性肿瘤
2、老年性痴呆和一些代谢紊乱,。,发提供新化合物源新的作用靶标和大规模的筛选方法后疾病都是多因素作用的结果往往不能归结于单一因素的变,,,化。以前的基因寻找策略如」〕〕,等两者相辅相成构成较为完整的筛选体系即基于疾病机理虽然为发展新,。。的功能基因提供了一些线索但存在相当的局限性而生物选择特定生物分子作为靶标的高通量筛选目前机理筛选一般有两种模式,一种是直接检测化合物对生物大分子如受芯片的出现可以从疾病及药物两个角度对生物体的多个参,体、酶、离子通道、抗体等的结合及作用另一种是检测化合量同时进行研究以发掘筛选靶标即疾病相关分子并同时获,物作用丈。得大量其他
3、相关信息任何一元化的分析方法均不及生物芯于细胞后基因表达尤其是的变化不论何。种筛选模式,其关键问题是药物靶标的确定和筛选效率的提片这种集成化的分析手段更具有优势生物芯片技术是近,、高,生物芯片及相关技术的出现将在药物筛选的关键问题上几年才发展起来的一种高通量检测技术它包括基因芯片。,发挥巨大的作用,不仅可促进药物基因组学的发展,尤其是蛋白芯片及芯片实验室三大领域作为药靶蛋白也许是最直接和最佳的靶分子,但是在很大程度上也能反映对中药活性物质的筛选和方剂作用原理的研究提供有力的。,技术支撑。蛋白表达的情况目前对基因的大规模操作远较蛋白组技术平台成熟、简单,
4、对基因组基础资料的挖掘和掌握也较蛋药物靶标的确定,因而基因芯片技术生物芯片为药物筛选提供了大量的候选靶标白质组学深人和全面冈已应用于生命科,、、人类基因组工作草图的完成及模式生物基因组测序工学的许多领域如疾病相关基因的发现疾病分子诊断预测。、作的相继完成,将有越来越多的疾病相关基因分子被发现,及基因功能研究等在药物领域将对于药物靶标的发现多、、迄今成功的药物治疗只包括个,靶位同步超高通量药物筛选药物作用的分子机理中医药以下的靶点或生长因子、,而人类基因组有一万个基因,〕至少个基基础理论现代化药物活性及毒性评价等领域都有其他方法。因将是重要的靶位点或表达
5、治疗性蛋白,这暗示着目前只鉴无可比拟的优越性但是如何处理如此庞大的数据却是必。定和利用了潜在治疗策略的。国际上,基因组药物研须面对的难题究的开发和竞争已进人白热化阶段,许多生物技术公司、药生物信息技术将为靶标的确定作出贡献厂、研究所、大学等争相投人到这一领域。如美国人类基因生物信息学是年代末随着基因组测序数据迅猛增加而逐渐兴起的一门新的学科领域,其核心是基因组信息学。组科学公司年月公布在功能基因组研究领、、、,域,公司己发现的人类基因克隆了它包含着基因组信息的获取处理存储分配和解释揭示人类及重要动植物种类的基因的信息,继而开展生物大分子个人类分泌蛋白质
6、的全长〕发现了约个基因可。能为。结构模拟和药物设计其研究不仅可提供生物大分子空间医学应用但要从众多的基因中发现靶标基因及判断,,、其重要性,只能在基因组水平上进行,因为人体是一个复杂结构的信息还能提供电子结构的信息如能级表面电荷分、,的网络,疾病的发生发展必然影响到网络中的很多环节,其布分子轨道相互使用等以及动力学信息如生物化学反应中的能量变化、电荷迁移、构象变化等。理论模拟还可研究、一一包括生物分子及其周围环境如水离子等的复杂体系和生收稿日期物分子的量子效应。上述的不少方面当前是难基金项目」国家重点基础研究发展规划项目一方剂关键科学以直接用分。问题的
7、基础研究国家自然科学基金子生物学的实验手段加以研究的这些模拟的结构对于在、「一通讯作者分子亚分子和电子结构层次上了解生命现象的基本过程具,第卷第期中国中药杂志,年月,有重要意义。并为天然生物大分子的改性和基于受体结构需要解决的问题,若能将这种多靶点与多基因很好的融合起。,不仅,的药物分子设计提供依据来可推动生物信息学的发展而且为有效靶点的确定由于机器人和合成化学的进步,药物发现中最关键的问做出贡献。题不再只是得到一种先导化合物叉〕,而是得到筛选体系思路与方法印导向靶基。基于小分子药物与核酸作用机理的生物芯片筛选因靶位点的鉴定有传统的鉴定策略和先进的新生
8、物学策略,如图所示,底部代表了与疾病靶位点假设相近年来以核酸为作用靶的药物研究已有相当进展。小
