哌拉西林%2f他唑巴坦在新生儿和小婴儿中群体药动学的研究

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1、哌拉西林／他唑巴坦在新生儿和小婴儿中的群体药动学研究摘要研究背景儿童不是成人的缩小，而是处于不断发育过程中，他们有着独特的生理、心理和社会学特征，新生儿作为儿童中的一个特殊群体，其组织器官(如肝脏、肾脏等重要药物代谢排泄器官)尚未发育成熟，各种酶系统发育不健全，其对药物的吸收、分布、代谢、排泄等体内过程及毒理学反应均不同于其他年龄段儿童，更不同于成人。新生儿的体内药物处置过程与其他年龄段儿童存在差异，同时存在显著的群体内差异。在缺乏大量的儿童尤其是使用于新生儿治疗药物数据的前提下，如何进行安全有效的个体化药物治疗是新生儿

2、疾病诊治中的一个重要课题。由于传统伦理因素的制约，血药浓度采样点的限制，传统药动学无法对新生儿的药物处置特征进行研究，造成临床大量新生儿药物治疗数据的缺乏，患儿承担着超说明书用药带来的巨大风险。据国外报道，800／旷97％的新生儿至少接受过一次超说明书用药。与国外相比，目前国内儿童的临床用药研究资料更为缺乏，缺少有效的研究方法是导致该领域临床试验数据缺失的重要原因之一。近年来在临床药物动力学基础上发展起来的群体药代动力学(populationpharmacokinetics，PPK)已在发达国家中开始应用于临床治疗学领域

3、的研究，该方法能利用稀疏不均的数据进行统计分析，且对每名患者采样次数要求低，同时又能将新生儿生长发育中胎龄、体重等重要数据作为药代动力学的研究资料，尤其适合在新生儿中应用。由于细菌感染在新生儿特别是早产儿中发生率较高，哌拉西林／他唑巴坦是目前临床治疗新生儿中重度感染的常用药物，然而该药尚无2个月内小儿的药物研究资料，因此本课题通过考察哌拉西林／他唑巴坦在新生儿特殊群体中的药代动力学特点，探寻开展新生儿临床用药研究的方法。由于此次PPK研究系在新生儿中进行，存在样本量大，取血量少等客观情况，因此对血药浓度测定的要求是快速、

4、准确、特异性高、取血量少。为此我们利用高效液相色谱-串联质谱技术(1lighperformanceliquidchromatographycoupledwithtandemmassspectrometry，HPLC．MS／MS)建立了哌拉西林／他唑巴坦的浓度检测方法，并对该方法进行了方法学的验证。在获得PPK参数后，将结合哌拉西林／他唑巴坦最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration，MIC)建立、优化给药方案，最终达到提高抗感染治疗疗效以及安全性的目的。本课题研究内容包括以下二部分：第2页

5、复旦大学博士研究生学位论文第一部分哌拉西林，他唑巴坦血药浓度检测方法的建立及验证目的：欧洲药品局出台的新生儿临床药物研究的指南中，规定临床研究相关的血液丢失量，每个新生儿在四周内不超过其血容量的3％，每次不超过其血容量的1％。按照90mL／kg体重估算，一名体重25009的新生儿血容量为225mL，每次血样采集量不超过1％，即为2．25mL。低体重新生儿每次可接受的采血量少于2．25mL。目前文献报道的检测哌拉西林和他唑巴坦血药浓度的高效液相色谱法(HPLC)或高效液相色谱串联质谱法(HPLC．MS／MS)要求较大的样本

6、量，适用于成人血药浓度的测定。因此，亟需建立适合测定少量血样，灵敏且特异性高的测定哌拉西林和他唑巴坦血药浓度的方法。由于游离浓度较总浓度更能反映抗生素的临床疗效，建立的测定方法必须还能测定游离药物浓度。方法：匹莫齐特作内标，用特丁基甲醚从血浆样品中萃取出哌拉西林和他唑巴坦，通过高效液相色谱分离两药，串联质谱仪分别测量和计算两药的含量，即为血浆样品中哌拉西林总浓度和他唑巴坦总浓度。血浆样品通过超滤离心后得到的超滤液用同样的方法处理，即得到血浆样品中哌拉西林游离浓度和他唑巴坦游离浓度。结果：建立的方法符合美国食品药品监督管理

7、局(FDA)发布的生物样品测定方法验证指南中的各项标准。检测哌拉西林血浆总浓度和游离浓度的标准曲线线性范围是100～10000ng／mL，检测他唑巴坦血浆总浓度和游离浓度的标准曲线线性范围是30～3000ng／mL。哌拉西林血浆总浓度检测的批内差异小于10％，批间差异小于7．3％。他唑巴坦血浆总浓度的批内差异小于5．3％，批问差异小于5％。哌拉西林游离浓度检测的批内差异小于14．2％，批间差异小于9．9％。他唑巴坦血浆游离浓度的批内差异小于13．O％，批间差异小于9．5％。所有批次的准确性都在标准可接受范围内(85～11

8、5％)。哌拉西林总浓度和游离浓度的最低定量限均为100ng／mL，他唑巴坦总浓度和游离浓度的最低定量限均为30ng／mL。测定血浆总浓度需要50pL血浆。测定血浆游离浓度需要50此超滤液。结论：建立的方法符合FDA对于测定方法学的验证标准，可用于测定新生儿和婴儿的少量血浆样品中哌拉西林和他唑巴坦的血浆总浓度和游离浓度