肿瘤耐药发生的原因以及耐药基因的

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1、肿瘤耐药发生的原因以及耐药基因的研究1概述    影响化疗效果的一个重要问题是发生了对细胞毒药物的耐药性。耐药性的产生机制，尤其是多药耐药性问题是目前研究的一个重点。根据肿瘤细胞的耐药特点,耐药可分为原药耐药(PDR)和多药耐药（MDR）两大类，原药耐药(PDR)是指对一种抗肿瘤药物产生抗药性后，对非同类型药物仍敏感；多药耐药性（multipledrugresistance，MDR）是指一些癌细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性，同时对其他非同类药物也产生抗药性，是造成肿瘤化学药物治疗（化疗）失败的主要原因。     多药耐药可进一步分为内在性多药耐药(intrinsicM

2、DR，也有译成天然性多药耐药)和获得性多药耐药(acquiredMDR)。内在性多药耐药(intrinsicMDR)的肿瘤,一开始对抗肿瘤药物就具有抗药性。包括消化器官、呼吸系统、泌尿系统以及中枢神经系统肿瘤引起的约占61％；属获得性多药耐药(acquiredMDR)的肿瘤,包括皮肤癌、乳腺癌、生殖器癌、内分泌肿瘤、白血病和淋巴瘤,约占33％。    许多天然来源的抗肿瘤药物如生物碱类抗癌药物(秋水仙碱、长春碱、三尖杉酯碱和酯杉醇等),蒽环类抗癌抗生素(阿霉素和柔红霉素),表鬼臼毒素类(Vp-16和VM-26)及合成药(米托蒽醌和胺苯丫啶)都极易发生MDR。新发现的药

3、物如紫杉醇和治疗慢性粒性白血病的STI-571,都是刚用于临床就发现有耐药性,这使问题更加严重。2耐药发生的机制 2.1DNA修复能力的增强与耐药的关系     DNA是传统的化疗药品烷化剂和铂类化合物的作用靶点，这些药物的细胞毒性与DNA损伤有关。DNA损伤的一个修复机制是切除修复，切除修复需核酸内切酶、DNA聚合酶、DNA连接酶等的参与。化疗药致使DNA损伤，当二氢叶酸还原酶(DHFR)和DNA损伤修复相关酶活性增强（MGMT）可增加其对化疗药的耐药程度。    阿非迪霉素（aphidicolin）是DNA多聚酶α和γ亚基的抑制剂 2.2P-糖蛋白与多药耐药   

4、 目前研究最多的是多药耐药，与多药耐药有关的分子是P-糖蛋白。1976年，Juliano等首先在耐药有中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中发现一种分子量约为1.7×105的膜糖蛋白，在敏感细胞中却不存在。以后，研究者陆续在不同来源的多药耐药细胞中发现这种糖蛋白，其分子量在1.3×105~1.8×105之间，主要集中在1.5×105~1.8×105之间。并发现该糖蛋的表达和细胞膜的通透性、细胞内药物浓度以及细胞耐药程度有关。定位于7号染色体的q21.1带上的MDR1基因。完整的P-gp分子共有12个跨膜疏水区和2个ATP结合位点，在膜内以二聚体或四聚体方式存在。P糖蛋白是一种能

5、量依赖性药物排出泵，也就是说它可以与一些抗肿瘤药物结合，也有ATP结合位点。P-糖蛋白一旦与抗肿瘤药物结合，通过ATP提供能量，就可将药物从细胞内泵出细胞外，使药物在细胞内浓度不断下降，并使其细胞毒作用减弱直至散失，出现耐药现象。P-gp在正常胆管、肾、小肠、肾上腺、造血干细胞等均有表达，负责激素运输及排泌毒物等生理功能。P-gp高表达的肿瘤病人常伴预后不良，如低缓解率、高复发率、生存期短，可作为预后评价指标。    钙拮抗剂（或钙调蛋白拮抗剂）如维拉帕米、异博定、尼卡地平可使耐药细胞部分恢复对化疗药物的敏感性，其中以维拉帕米的作用最明显。维拉帕米对耐药细胞的作用不是

6、通过调节钙浓度，而是与抗癌药物竞争P-糖蛋白的结合位点。但是钙拮抗剂在逆转耐药的剂量下还具有一些副作用，使这类药物临床应用受到限制。    钙调蛋白（CAM）抑制剂：改变膜电位，使耐药细胞膜电位恢复至敏感细胞水平，从而恢复其敏感性。如钙调蛋白拮抗剂三氟拉嗪的作用。    亲脂性化合物：环孢菌素类（环孢菌素A及其衍生物SDZPSC833）。    激素及抗激素类化合物：（TAM）及抗孕激素药RU486，孕酮、甲地孕酮。2.3谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）与肿瘤耐药性    GSTs是一种广泛分布的二聚酶，它可以单独或与谷胱甘肽一起参与许多环境毒素的代谢、解毒。根据其在细

7、胞内定位的不同，一般可分为α、μ、π、θ及膜结合微粒体5种类型。GST-π又称酸性同工酶，是从胎盘中分离出来的一种酸性GST，其基因定位于11号染色体的q13位置。有7个外显子和6个内含子，全长3kb。它与恶性肿瘤关系最密切，约占其总数的90％，主要分布于消化道、泌尿系统和呼吸道上皮。GSH是一种含半胱氨酸的三肽，为细胞内主要的非蛋白巯基。GSTs能够催化机体内亲电性化合物与GSH结合，使有毒化合物增加水溶性、减少毒性，最终排出细胞外。这种结合还可防止有毒化合物与细胞的大分子物质（如DNA、RNA和蛋白质）结合。正常情况下可作为一种保护机制使细胞免受