pd对mods模型大鼠的抗氧化应激、炎症反应和凋亡的保护作用

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1、南方医科大学2011级博士学位论文PD对MODS模型大鼠的抗氧化应激、炎症反应和凋亡的保护作用Polydatinprotectsagainstoxidativestress，inflammationandapoptosisinaratmodelofmultipleorgandysfunction课题来源：国家自然科学基金面上项目(No．30672179，30971202)，国家科技重大专项(2011ZX09101—002—08)，广东省科技重大专项(2011A080502012)学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院陈仲清赵克森、古妙宁麻醉学专业型博士南方医科大学南方医院

2、2014年03月26日广州博士学位论文I哪籼眦删呲㈣吣眦帆吣Y2617786PD对MODS模型大鼠的抗氧化应激、炎症反应和凋亡的保护作用博士研究生：陈仲清指导教师：赵克森教授、古妙宁教授摘要多器官功能障碍综合征(multipleorgandysfunctionsyndrome，MODS)是重症监护病房(intensivecareunit,ICU)患者发病和死亡的一个重要原因。MODS的成年患者在ICU中的发生率为11％-'40％，在我国归因于MODS的总死亡率超过了60％。目前对于MODS的共识认为它是一种连续的生理紊乱状态，但对于这种状态的发病机制尚未完全明了。现有观点认为MODS

3、与炎症反应、自由基生成增加和肠道菌群移位等有关。缺血再灌注损伤和严重脓毒症是MODS最常见的致病原因之一。MODS的治疗主要集中在支持性治疗，如增加氧输送，营养支持等。开发一种以减少氧化应激和调节炎症反应为靶点的药物可能是一种具有前景的研究方向。虎杖苷(3，4’，5．三羟基芪．3．葡萄糖甙，Polydatin，PD)是单晶体药物，它是从中国传统中药虎杖分离出来的(图1)。我们实验组以往工作表明，在严重失血性休克大鼠模型中，PD能通过减少大鼠动脉血管平滑肌细胞和神经元线粒体损伤发挥作用，这些作用与减少机体氧化应激水平有关。本实验拟通过复制大鼠失血性休克和盲肠结扎穿刺(cecalliga

4、tionpuncture，CLP)二次打击模型，研究PD是否具有治疗MODS大鼠的作用以及它作用的可能机制。本研究主要分为两个步骤进行：1．MODS模型复制和PD最佳给药剂量探索；2．PD作用于MODS大鼠的机制探讨。摘要HO图1H-p·-glucose第一部分MODS模型复制和PD最佳给药剂量探索方法：实验分为正常对照组(sham组)、MODS后生理盐水组(normalsaline，NS)组和MODS后PD给药组，其中PD组又分为不同的给药剂量组(15mg／kg，30mg／kg，45mg／kg，60mg／kg大鼠体重)。sham组大鼠仅行基本外科操作，其余组大鼠在以上外科操作基础上

5、进行失血性休克和CLP双重打击，随后立即进行给药(图2)。NS组给药为0．3mlNSx3次(CLP操作完成后立即开始，之后每6小时1次)，PD组给药为不同剂量的PD溶解于0．3mlNS中通过股静脉10分钟内缓慢推注。建模治疗后各组大鼠(每组8只)撤管并缝合伤口，回笼，室温下自由饮食饮水。观察各组生存时间(每小时观察1次，以72小时为观察终点)，计算各组72小时的生存率。为评估MODS诱导24小时后大鼠造模是否成功，抽取静脉血测定血清生化指标(BUN，CR-MB，TBIL，LDH，CK，脚玎andAST)和动脉血气。随后立即颈椎脱臼法处死大鼠，常规固定肾、肺和肝组织，苏木精．伊红(he

6、matoxylin．eosinstaining，HE)染色行病理分析。采用SPSSl3．0软件录入数据，Kaplan．meier法进行各组生存时间分析，One．wayANOVA方法比较各组平均数±标准差，LSD-t法检验多重样本均数。放血自体血回输给药l兰些垫Il苎塞II墨塞I竺啊苎二奎．1蔓三奎I蔓三奎lO30柏901002烈钿I赫O镰1211lab图2II博士学位论文1．各组给药后生存时间观察和最佳P10给药剂量sham组8只大鼠在24h、36h和48h三个观察时间点均存活。MODS处理的各组均有大鼠死亡。其中MODS+NS组前36小时仅有2只大鼠存活，48小时内全部死亡，72h

7、观察时间段的中位数生存时间是29h。MODS+PD各给药组中PD45mg／kg组效果最优，8只大鼠在前36小时均存活，48小时时间内仅有1只死亡，72小时的中位数生存时间为49小时。由此初步确立PD45作为以后的给药剂量。2．生化指标测定和血气分析和sham相比，MODS+NS组大鼠血生化值均显著增高且两组间比较差别具有统计学意义(P奶．05)。MODS+NS组的血气参数，包括pH值、血乳酸、碱剩余和HC03’均较sham组均有增高且两组问差值具有统计学意