stim1和stim2在外钙内流介导的乳腺癌细胞移动过程中作用的研究

《stim1和stim2在外钙内流介导的乳腺癌细胞移动过程中作用的研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、南方医科大学2011级硕士学位论文STIMl和STIM2在外钙内流介导的乳腺癌细胞移动过程中作用的研究DifferentialrolesforSTIMlandSTIM2inCa2+influx．MediatedBreastCancerCellMigration课题来源国家重大科学基础研究项目：No．2012CB518200国家重大科学基础研究项目：No．2012CB525004国家自然科学基金：No．30971193学位申请导师姓专业名培养类培养层所在学人曾宏强名蔡春青教授称劳动卫生与环境卫生学型学术型次硕士研究生院公共卫生与热带医学学院2014年5月20日广州J脚舢舢㈣脚删删JJJJ

2、删Y2617673硕士学位论文STIMl和STIM2在外钙内流介导的乳腺癌细胞移动过程中作用的研究硕士研究生：曾宏强指导教师：蔡春青教授摘要背景乳腺癌已位居女性恶性肿瘤发病率之首，严重威胁着人类的健康。据统计，2008年，全球大约有138万人新诊断为乳腺癌，占全球肿瘤新发病数的23％，仅次于肺癌，在所有肿瘤发病率中排名第二。近20年来，我国乳腺癌的发病率呈现不断上升的趋势，京津沪等大城市尤为明显。与欧美等西方国家相比，我国乳腺癌患者发病年龄较小，30岁即呈现发病率上升，发病高峰年龄在40．49岁，比西方国家早10．15年，对人群和社会的危害更大。虽然乳腺癌的诊断和治疗水平在过去三十年取

3、得了明显的进步，术后5年、10年生存率有了明显的提高，但伴有远处转移的患者临床预后仍然较差，乳腺癌难以彻底根治和致死主要原因是肿瘤的远处转移，90％的乳腺癌患者死亡是癌症转移所导致的。乳腺癌的发生、侵袭、转移是一个复杂的、多因素调控的、多个转移相关蛋白相互作用的动态过程，目前对乳腺癌转移的相关研究很多，但转移的作用机理仍然不是很明确。对乳腺癌相关基因和基因编码的蛋白及转移机制的的研究，有利于抑制乳腺癌的转移，降低乳腺癌发病率和死亡率，提高乳腺癌病人的生存质量。深入了解乳腺癌转移的分子机制将有助于发现和治疗乳腺癌，这对于提高乳腺癌患者生存率有着十分重要的意义。Ca2+作为一类广泛存在的第

4、二信使，参与了肿瘤发生、侵袭、转移等一系列过程，钙离子在维持机体内稳态和机体功能有重要作用。细胞的正常生长需要中文摘要维持细胞内环境的稳定，细胞增殖依赖于细胞外Ca2+的流入以及细胞内ER钙池的含量。细胞膜上主要有5种钙离子通透性通道在不同的细胞上存在并介导ca2+进入细胞内而产生多种刺激，包括：电压门控钙通道、配体门控通道、瞬时感受器电位、钙库调控的钙通道和花生四烯酸调控的钙通道。钙库调控的钙通道(SOCs)是肿瘤细胞的主要ca2+内流通道。钙库调节钙内流(store．operatedcalciumentry)，即SOCE，指的是内质网的ca2+浓度下降激活细胞膜上SOC通道而引起的

5、细胞外ca2+内流的过程。SOCE是非兴奋细胞，例如上皮细胞、乳腺细胞等细胞c矿内流的主要机制。当细胞受到刺激后，通过G蛋白偶联受体激活PLC7或PLCl3，将膜上的脂酰肌醇4，5．二磷酸(phosphatidylinositolbiphosphate，PIP2)分解为DAG和IP3，IP3作用于内质网上的IP3门控通道，清空内质网Ca2+库，进而激活细胞膜上的SOC通道，从而引起细胞外Ca2+内流。STIMl作为一种钙离子感受器，通过位于内质网内的EF．hand结构域感受内质网内钙离子浓度的变化。当内质网内ca2+浓度下降时，它就会聚集并转位于内质网膜和细胞质膜交汇处的近膜区，激活o

6、rall分子，从而引起细胞外钙离子内流，从而诱发相应的细胞活动，与钙库调控的钙离子通道有关的Orail和STIMl是乳腺癌细胞在体外迁移和在小鼠体内肿瘤的转移必须的，在高度转移的人的乳腺癌MDA。MB．231细胞中采用RNA干扰下调Orail或STIMl或者用钙池操纵的Ca2+通道的药理学抑制剂处理都能使动物模型中的肿瘤转移减少，而高表达STIMl或ORAll可以增高乳腺癌细胞的侵袭能力。STIM2也是一个I型跨膜蛋白，与STIMl不同的是，STIM2主要分布在内质网膜上，在细胞膜上没有分布。利用体外共转染技术，将人STIM2和不同的SOC通道共同转染在HEK293细胞上，发现STIM

7、2介导的SOCE经由两种模式实现：钙库依赖和非钙库依赖。目前，STIM2在SOCE中的功能仍然有很多争议，最初的研究中发现，在人类JurkatT细胞和HeLa细胞中敲低STIMl能强烈的抑制SOCE，而过表达或者下调STIM2对SOCE影响很小，或者没有影响。近来，有文献报导，STIM2既能协同STIMl操控钙流入，也能单独调控钙离子II硕士学位论文而不需要ST蹦l。在HEK293，PCI2，A7r5，JurkatT细胞等细胞中，STIM2能强