3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷衍生物的合成研究

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1、3，8一二氮杂．双环13．2．1】辛烷衍生物的合成研究学位论文完成日期：指导教师签字：答辩委员会成员签字：Z锄勿至皇垒丝亟_趁!‘组也婚茬一青岛科技大学研究生学位论文JIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIY25531743，8一二氮杂一双环[3．2．1]辛烷衍生物的合成研究摘要3，8一二氮杂．双环【3．2．1]辛烷类化合物是非常重要的药物中间体，它的衍生物具有抗肿瘤、抗心律失常、镇痛等多方面的生物活性，从而引起了药物学家和化学家的广泛关注。有关3,8．二氮杂一双环[3．2．j]辛烷类化合物的合成方法及工艺研究则少见文献报道。本论文以2，5一二溴己二酸二乙

2、酯和苄胺为原料，经顺式环合、还原、替换保护基、甲磺酰化和环合等五步反应制备了母核3，8一二氮杂一双环[3．2．1】辛烷，并优化了其合成路线中的关键步骤的工艺；得到了一条方便快捷制备该类化合物的工艺路线，为其衍生物的合成和活性研究奠定了基础。本论文具体完成以下工作：系统研究了2，5一二溴己二酸二乙酯与苄胺、异丙胺、甲胺、对甲氧基苯胺等不同的伯胺进行顺式关环的条件，发现采用苄胺关环得到顺式产物收率最高，通过对反应溶剂、加料方式、原料配比、反应温度、反应时间等反应条件的考察，得到了较佳的制备顺式1．苄基．吡咯烷一2，5．二羧酸二乙酯的工艺条件：n(苄胺)：n(二溴己二酸二乙酯)=2=1、环己

3、烷作溶剂、回流温度下滴加苄胺，在该反应条件下，顺式产物收率达到了75．O％。系统研究了1一Boc一2，5．双甲磺酰氧基甲基一吡咯烷与代表性的脂肪胺和芳香胺的反应，分析反应结果发现，脂肪胺关环比芳香胺容易，对于脂肪胺，都能顺利发生环合反应且收率相差不大，而对于芳香胺，芳环上带有吸电子基团的芳胺环合收率远远大于芳环上带有供电子基团的芳胺。优化了其与苄胺环合的工艺条件，通过考察反应溶剂、反应时间、反应温度和原料配比对实验的影响，得到了较佳的工艺条件：n(苄胺)：n(．吡咯烷)=3：1、乙腈作溶剂、回流温度下反应4天，在该条件下，环合收率达到了56．6％。总之，本论文以2，5一二溴己二酸二乙酯

4、和苄胺为原料经5步反应制备了3，8．二氮杂．双环[3．2．1]辛烷母核，总收率达到25．9％。该工艺路线操作简单、方便可行，适合大量制备。关键词：3,8一二氮杂．双环【3．2．1】辛烷：衍生物；苄胺；芳香胺；工艺优化3，8·二氮杂一双环【3．2．1】辛烷衍生物的合成研究青岛科技大学研究生学位论文SYNTHESISOF3,8-DIAZABICYCLO[3．2．1]OCTANEDERIVATIVESABSTRACT3,8一diazabicyclo[3．2．1]octanecompoundisaveryimportantpharmaceuticalintermediates，itsderiv

5、ativesreceivedgreatinterestfortheirbiologicalacativitiessuchasanti-tumoractivity，antiarrhythmicactivity，antinociceptiveactivity，analgeticactivity，causingtheattentionpfarmacologistsandchemists．Thesynthesisof3，8一diazabicyclo[3．2．1】octanederivativesSOforhasnotacompletereport，thispaperstudiesthereac

6、tionofdiethyl2，5一dibromoadipatewithbenzylamine，reduction，repacingtheproductinggroup，mesylationandcyclationreaction，preparationofthenucleusof3,8一diazabicyclo[3．2．1]octaneandoptimizetheprocessofthekeystepintheroute．Gotaquickandeasyroutepreparationofsuchcompounds，andlaidthefoundmionforthesynthesisa

7、ndactivityofitsderivatives．Thispaperspecificallyaccomplishthefllowingtasks：Systematicstudyoftheconditionofthereactionofdiethyl2．5一dibromoadipatewithbenzylamine，isopropylamine，methylamine，p-methoxybenzylamineandtheproductwasf