nalp炎性体与非感染性炎症疾病beta改

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1、NALP3炎性体与非感染性炎症疾病一、NALP3炎性体的结构和分布NALP3炎性体是一类分子量约为700kDa的大分子蛋白复合体，由核苷酸结合寡聚化结构域样受体（nucleotide-bindingoligomerizationdomain-likereceptors，NLRs）家族成员NALP3、衔接蛋白ASC（apoptosis-associatedspeck-likeproteincontainingaCARD）和CARDINAL，以及效应蛋白caspase-1组成，在细胞质内发挥外源性微生物或内源性危险信号感受器的作用，是活化半胱天冬酶-1（caspase-1）的分子

2、平台，调控IL-1β、IL-18、IL-33等促炎细胞因子的成熟和分泌，在天然免疫、获得性免疫反应中发挥重要作用。研究表明，激活NALP3炎性体的内源性危险信号包括ATP、尿酸晶体、活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）、β淀粉样蛋白、细胞外基质成分和溶酶体酶等。粒细胞、单核细胞、树突细胞、B细胞和T细胞都能产生NALP3，但它主要分布在口咽、食管、宫颈阴道粘膜的非角质化上皮、成骨细胞，膀胱和输尿管的上皮细胞也能表达NALP3。NALP3炎性体在2型糖尿病、痛风、阿尔兹海默病和肾脏疾病等非感染性炎症疾病中的作用和意义日益受到关注。二、NALP3炎性体的活

3、化及信号通路第一条是微生物毒素：如尼日利亚菌素、气单、胞菌溶素、刺尾鱼毒素等或T3SS和T4SS的转位元件通过介导微孔结构活化NALP3炎性体。有趣的是，ATP-P2X7R活化的缝隙连接蛋白pannexin-1也能介导细胞膜的微孔结构，使微生物分子（如胞壁酰二肽）进入细胞质，被NALP3识别，继而活化炎性体。第二条是胞外ATP激活嘌呤型P2X7受体非选择性阳离子通道，随后pannexin-1通道逐渐开放，导致钾离子外流，钙离子内流，最后活化NALP3炎性体。ATP可以从损伤的细胞和细胞应激中释放，内皮细胞和上皮细胞的机械性刺激也能释放ATP。最近研究发现，治疗2型糖尿病的药物

4、格列苯脲作用于P2X7受体下游，通过和KATP通道结合，阻止钾离子外流从而抑制炎性体的活化。值得注意的是，毒素介导的微孔结构以及晶体物质（如尿酸钠晶体）不能被细胞吞噬也能引起钾离子外流，导致NALP3炎性体的活化。第三条通路是激活NALP3炎性体的信号通过诱导活性氧的产生，引起未识别蛋白的构像变化从而活化NALP3炎性体。所有已知的NALP3炎性体的活化信号（石棉、二氧化硅、尿酸钠晶体等）都能诱导ROS产生，ROS抑制剂可以阻断炎性体的活化。如果细胞吞噬功能障碍或丧失使晶体物质不能被细胞吞噬消化（frustratedphagocytosis），可以通过激活尼克酰胺腺嘌呤磷酸二

5、核苷酸（NADPH）氧化酶催化反应产生大量活性氧自由基，继而活化NALP3炎性体。第四条通路是微粒样物质如尿酸钠晶体、二氧化硅或β淀粉样蛋白被细胞吞噬后，破裂的溶酶体释放组织蛋白酶-B，剪切未知的底物从而活化炎性体。溶酶体损伤释放组织蛋白酶-B是NALP3炎性体活化最重要的上游信号通路。三、NALP3炎性体对非感染性炎症疾病的作用（一）、NALP3炎性体与2型糖尿病2型糖尿病：IL-1β等致炎因子通过对抗胰岛素信号促进胰岛素抵抗，抑制胰岛素依赖的葡萄糖摄取，降低糖耐量；同时，分泌胰岛素的胰岛局部炎症也参与了糖尿病的发展，伴随免疫细胞的浸润、局部细胞炎症因子的升高，局部的炎症和

6、葡萄糖的毒性效应引起β细胞的凋亡。长期的高血糖抑制β细胞分泌胰岛素，诱导IL-1β依赖方式的细胞死亡。糖尿病病人或动物模型的胰岛β细胞代谢应激时表达IL-1β，相比巨噬细胞分泌较少的IL-1β在抑制β细胞活性和胰岛素分泌能力是足够的。因此，有学者提出IL-1β是2型糖尿病发病的重要驱动因素。新近研究表明，NALP3炎性体是活化IL-1β的分子平台，NALP3炎性体在2型糖尿病发生发展中的作用日益受到关注。Zhou等用酵母双杂交技术已证实硫氧环蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interactingprotein，TXNIP）是NALP3结合蛋白，在高糖环境下，TXNI

7、P－/－和NALP3－/－5/5小鼠胰岛β细胞IL-1β的水平显著低于野生型小鼠。进一步研究发现，ROS抑制剂吡咯烷二硫氨基甲酸盐（APDC）或NADPH氧化酶抑制剂能明显抑制高糖介导的NALP3炎性体的活性、降低IL-1β水平。Schroder等认为，持续高糖不仅能诱导胰岛β细胞表达大量TXNIP，而且能通过上调NADPH氧化酶或线粒体损伤产生ROS，使TXNIP从硫氧还蛋白（thioredoxin，TRX）中分离出来，产生的TXNIP直接活化NALP3炎性体，引起IL-1β的成熟和释放，活化的IL-