丹参多组分药代动力学研究及其制剂的质量评价

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1、羔娥犬学矮圭学位论文丹参多组分药代动力学研究及其制剂的质量评价摘要隧的：(量)分别建立简单、灵敏的反相高效液相色谱方法(RP．HPLC)，对丹参酮l以及丹参醇提物中多组分在大鼠的血药浓度进行测定，并将其应用于药动学研究中。(2)考察复方丹参片对大鼠的肝药酶CYP450的影响。(3)建立一种高效液相色谱．二极管阵列检测器．蒸发光散射检测器联用技术，用于复方丹参片中多元组分的定量测定。并结合化学计量学中的模式识别技术对复方丹参片进行质量评价方法：(1)采用CosmosilClscolumn(4．6mm×150mm，5多磷)，流动相采用乙腈．0．02mol·L1乙酸铵缓冲液．三乙胺(6

2、6：34，v／v)，流速为1．0mL·min"1，检测波长为263nnl。通过股动脉插管的给大鼠瞬间注射丹参酮I的生理盐水后，采集血样，用含有内标10／zg·mE"1苯甲酸雌二醇(内标)的乙腈沉淀血浆蛋白。采用反相高效液相色谱方法测定血浆中丹参酮I的浓度，并用DASl．0软件估算相应的药动学参数。采用VP．ODSC18柱(4．6mmx250璎燃；5蠲)，以警醇．O．05mol·L-1醋酸铵缓冲溶液(醋酸调pH至2。5)(70：30，v如)为流动相，流速1．0mL．min"1，检测波长263nm，柱温40℃，以丙酸睾丸素为内标，给大鼠灌胃丹参的醇提取物后，通过股动脉插管的方式采集不

3、同时间的血样，测定血浆四种丹参酮的浓度，并估算药动学参数。(2)以非那西丁为探针药物，四组大鼠分别灌胃给予生理盐水(空囱对照组)、西咪替丁(酶抑制剂组)、苯巴比妥钠(酶诱导剂组)和复方丹参片(受试药物组)后，均连续给药7天，于第8因早晨腹腔注射探针药物非那露丁，于不同时间点采集血样，用HPLC法测定血浆中探针药物浓度，用DAS软件估算各组探针药物药动学参数。(3)应用HPLC．DAD．ELSD联用技术，根据各类成分紫外吸收光谱的差异，分别在287，246，263，292和268nm波长下检测丹酚酸B、二氢丹参酮、隐丹兰魏大学疆圭学位论文参酮、丹参酮I、次甲基丹参酮和丹参酮IIA，

4、同时采用ELSD对5中皂苷(三七皂营Rl、人参皂苷Rgl、Re、Rbl和Rd)进行测定。结果：(1)丹参酮l在高、低浓度范围：@．1—1．0#g·mL"1、1．0—10．0／ag·mL"1)的线性方程分别为Y--0．8584X一0．0367和Y=0．9424X一0。4675，其相关系数，均为0．9998，曰内日间准确度均高于91．33％，精密度RSD均小于11．0％，回收率大于88．3％。在信噪比为10时，丹参酮I的最低定量限为10ngml一。大鼠静脉注射丹参酮I的药代动力学特征符合二室开放模型，里一级动力学消除，属于吸收快，消除较慢的过程。隐丹参酮、丹参酮l、次甲基丹参酮和丹参

5、酮IlA的线性范围分别为：0．4泓25。5／tg·mLl：0．5王．32．5／tg·mL"1；0．40．27。5／ag·mL-1；0．42—26。5∥g-mL"1，其回收率均大予88．7％。药代动力学参数表明：大鼠灌胃丹参醇提取物后，隐丹参酮和丹参酮I的药代动力学特征符合一室模型，在体内吸收后迅速分布；次甲基丹参酮和丹参酮IIA的药代动力学特征符合二室模型，在体内吸收后分布缓慢。四种丹参酮中，隐丹参酮消除最慢，丹参酮1次之，而丹参酮IIA的消除最快。(2)生理盐水组、西咪替丁组、苯巴比妥钠组和复方丹参片组探针药物的ll璧分别为93．51+9．21，161。67_+10．95，85

6、．36+8．98和77。93_+6．54分钟。复方丹参片组揉针药物的tl疙为嚣．93mill，与生理盐水组进行统计分析有统计学意义(1

7、此提示：在和经肝药酶代谢的飚药联合使用过程中，应注意中西药的合理配伍。(3)本实验建立的HPLC．DAD．ELSD联用技术和化学计量学相结合的方法能对中药复方制剂的质量进行科学的评价，该方法为中药复方复杂体系的多组分定量溯定和质量控制提供了一种可靠、简便易行的方法模式。珏兰翔大学矮士学位论文创新性：(1)首次建立了同时测定大鼠血浆中四种丹参酮浓度的RP．HPLC方法，其中丹参酮l和次甲基丹参酮在大鼠体内的药代动力学研究尚属首次。鼢首次研究了复方丹参片对大鼠肝药酶CYP450的影响