强力霉素脂质体的制备与药物代谢动力学.研究

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1、缩略词独创性声明本人声明所呈交的论文是我个人在导师的指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得湖南农业大学或其他的教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。研究生签名：名Ⅳ矽时间：缸彬年，二月，，日关于论文使用授权的说明本人完全了解湖南农业大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同意湖南农业大学可以用不同方式

2、在不同媒体上发表、传播学位论文的全部内容或部分内容。(保密的学位论文在解密后应遵守此协议)时间：妒罗年，V月，／日时间：，帕年八月，J日纱参妗∥。多知略铄■汐签名生签究师研导第一章前言1研究目的和意义强力霉素是由土霉素6一位上脱氧制成的半合成的四环素类广谱抗生素，对多种革兰氏阳性菌、阴性菌、厌氧菌、立克次氏体属、支原体属和螺旋体等均有效，临床应用较多，具有广泛的临床应用价值11之l。但强力霉素有致肝损害、低血糖、胃肠道反应(如恶心、呕吐、腹泻等)、耐药性等毒副作用[31。目前应用于兽医临床的盐酸强力霉素制剂主要为注射剂、片剂、粉剂，这些制剂其药物释放按一级动力学进行，血液中药物浓度起伏变化

3、大，常出现“峰谷”现象，其血药浓度有可能超出最低中毒浓度，且有效血药浓度维持时间短，往往需要多次重复给药才能达到有效治疗目的，增加了劳动成本。作为注射剂给动物重复给药对动物的刺激较大，应激反应明显，不利于动物的健康生长，且重复给药易造成药物代谢缓慢，造成动物性食品中药物残留，给人类健康带来危害。随着社会进步、科学技术的突飞猛进，人们用药中所倡导的安全、高效、低毒、环保意识不断增强；同时，为提高家畜保健水平，推动畜牧业的发展，研制新兽药、新剂型和给药技术，不断开发出更多药效更高、投药次数更少、药效维持时间更长、安全无副作用的新兽药，己成为当务之急。药物发展到20世纪，人们发现用合成方法开发新

4、药越来越难，一种新药的研制耗资巨大且周期长，常需几年甚至几十年的时间。用现代新技术、新材料改进传统药物，开发和应用药物新剂型，比研制新药费用低得多且周期短。目前对一些优良的药物进行药物剂型改造，使之充分发挥药效，对提高家畜保健水平，推动畜牧业的发展，具有重要的意义I”l。作为药物载体的脂质体是被喻为“生物导弹”的第四代新型靶向给药技术，具有很好的生物相容性及靶向性，能有效地提高药物的稳定性和治疗指数，减少毒副作用，发挥药物优良的药动学参数特性。利用脂质体与生物细胞膜亲和力强的特性，将抗生素包裹在脂质体内可提高抗菌效力，对耐药病原菌可重新获得治疗效果，能较好地满足人们的用药要求，是目前医药界

5、致力于研究的一种新剂型⋯21。强力霉素如脂质体制剂，有望改变其在体内的组织分布特性和药动学参数，较大地提高药物的治疗指数，延长有效血药浓度时间，降低毒副作用。国内尚无有关强力霉素脂质体的报道，国外对于盐酸强力霉素脂质体的研究03-18l，仅限于对脂质体包封率测定的研究和其凝胶剂的透皮速率，尚未见有关盐酸强力霉素脂质体制备工艺的优化、稳定性和毒性及药动学等方面的报道。本研究的目的是制备包封率高、稳定性好的盐酸强力霉素脂质体，优化其制备工艺、研究其在体内的药动学性质、并对其安全性进行评价。此研究的意义在于探讨盐酸强力霉素制备成脂质体剂型的可能性，为合理开发盐酸强力霉素的新剂型提供理论和试验依据

6、。2强力霉素的研究概况强力霉素又叫多西环素(DoxycyclineHyclate)，由土霉素6一位上脱氧而制成的半合成四环素类抗生素；而土霉素由土壤链霉菌的培养液中提取而得。2．1结构和理化性质强力霉素制品为盐酸盐半乙醇半水合物，按无水物计算，含强力霉素应为88．o__94．O％。淡黄色或黄色结晶性粉末；无臭，昧苦；室温中稳定，遇光变质；在水或甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中几乎不溶。1％水溶液的PH值应为2．o_-3．0。其结构式：H2．HCt，强C2H60H。硷H"xO分子式：(C22H24N208·HCI)·1／2C2H60·1／2H202．2药理作用及抗菌谱强力霉素为四环素

7、类抗生素，其抗菌机理是通过细胞外膜的亲水性孔，由内膜上能量依赖性转移系统进入细胞，与核糖体30s亚基特异结合，阻止氨基酰一tPJ、JA联结，从而抑制肽链延长和蛋白质合成。此外，亦可改变细菌细胞膜通透性，导致胞内重要成分外漏，迅速抑制DNA的复制。高浓度也有杀菌作用。强力霉素为快效广谱抑菌药，对多种革兰氏阳性菌中的肺炎球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌及部分葡萄球菌、破伤风杆菌和炭疽杆菌等有抑制作用；对革兰阴性细菌中的脑膜炎