α-syn寡聚体在帕金森症中可能存在的毒性机制及治疗策略

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1、a-syn寡聚体在帕金森症中可能存在的毒性机制及治疗策略1.西藏民族学院医学院陕西咸阳712082；2.武警西藏总队医院心血管内科西藏拉萨850000摘要：中枢神经系统的蛋白聚集被认为是引起神经退行性疾病的重要特征。越来越多的神经退行性疾病，包扌舌帕金森症(PD),都是由特殊病原蛋白的包涵体导致发病的，这些包涵体是由巨大的不溶性蛋白组成，并且可以在光学显微镜下观察到。然而，蛋白质包涵体的形成和细胞毒性具有不相关性，这就暗示，可能存在其它形式的病原蛋白质可能导致神经恶化，光学显微镜下所不能观察到的可溶性的蛋白寡聚体，这些小分子蛋白的聚集体，可能是导致神经退

2、行性疾病的潜在原因,α-synuclein(α-syn)被认为是导致PD的发病机理,这种蛋白同时也是路易神经突和路易包涵体的主要成分。然而，α-synuclein同样会形成特定的对细胞具有毒性的寡聚体结构，这些蛋白寡聚体对细胞的毒性作用，可能成为研究PD及相关混乱的新的临床诊断和处理策略。木文中，我们将讨论α-synuclein寡聚体在PD细胞死亡中的作用，并且讨论其潜在的临床治疗中的相关性。关健词：α-synuclein；帕金森症；寡聚体；毒性当前临床上对PD病人的治疗依赖于病人的基木的运动面

3、貌：休息性震颤，僵硬的，运动徐缓，并且丧失姿势反射。该方法在疾病的早期阶段是有限的诊断方法中最好的，其准确率是可以达到90%o更重要的限制是，与PD相关的神经退行性过程之前，中脑腹侧的黑质约70%的神经元电极症状开始出现了。越来越多的认识确定非运动性的特征可以先于运动性特征，这可以为PD的治疗提供早期的诊断α-synuclein(α-syn)是分子量为14KD的神经蛋白，属于synuclein结构相关联的脑中高表达蛋白家族，在生理条件下，α-synuclein富集在突触前端，可以促进可溶性N■乙基马来亚胺敏感蛋白受体的

4、聚集，并且被认为对神经传递素的弃放起重要作用，还具有保护神经终端不受伤害的功能2。在临床诊断之前，α-syn寡聚体可以作为个人PD鉴定的风险性因子。α-syn寡聚体的检查也可以监控疾病级数，并且对治疗作冋应的标识。如果α-syn寡聚体毒性真的可以引起PD中神经元的死亡，那么，这些寡聚体在临床症状出现以前就已经呈现出来，那么这些呈现出来的特点就可以为PD病人的诊断提供重要的暗示。本文将讨论α-syn蛋白的寡聚以及毒性依据和潜在的毒性机制，并且在此基础上讨论PD病中针对α-syn蛋白寡聚体的治疗办法

5、，这将为PD的早期阶段的诊断和治疗提供一定的参考。1α-Synuclein蛋白的聚集体α-syn具有一个天然的未折叠的三级结构，但α-syn在天然构象中呈α螺旋的折叠四聚体结构，在脑中α-syn主要的生理形式是未折叠的单体，这种病源的α-syn蛋白从单体到包涵体，需要经过多级的过程，这与阿尔兹海默病中的β•淀粉样蛋白相似，起初都是因为蛋白的错折叠，导致寡聚体的形成并口最终形成纤维和包涵体。两个或多个单体的聚集会形成可溶性的寡聚体，也被称为原纤维，因为它是纤维形式的中间体，&

6、alpha;-syn寡聚体最初的特点描述来自体外实验，在这些体系中，其它蛋白不存在的情况下，α-syn自发形成聚集体，并JL高浓度的α-syn更加容易发生聚集，高分辨率的显微镜，例如，原子力显微镜可以直接观察4-24nm的寡聚体，各种各样的寡聚体形态被观察到，包括球状的、链状的、环形的，以及管状的寡聚体结构。在体外形成纤维后这些寡聚体消失，α-syn寡聚体形成过程与形态相似于体外形成的其它寡聚体，包括β-淀粉质蛋白及突变的亨廷顿蛋白，支持它们共同的聚集过程3o2α-syn寡聚体在帕金森症(PD)中

7、存在毒性的证据大量涌现的假说指出存在毒性的寡聚体α-syn形式。研究使用蛋白■片段互补分析，通过检测从损坏的细胞中释放的肌激酶,ATP水平，或caspase3/7的活性，证实在细胞培养过程中寡聚体α-syn形式与增加的细胞毒性相关联4,为了进一步检测动物模型中α-syn寡聚体对细胞的毒性，不同的α-syn被设计去拥有不同的聚集特征，采用一个或多个错译的突变体包括特定位的丙胺酸残基，它可以参与α-syn淀粉质纤维的形成，使得突变形式的α-syn纤维形成的能力减少，但是更倾向于形成溶解形

8、式的寡聚体5。对于寡聚体在神经退化中的作用进一步的支持是更大的寡聚形相关，例如，