锰引发帕金森症的机制研究

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1、锰引发帕金森症的机制研究摘要:锰与帕金森症之间的关系很早就被认识了，同时人们还观察到，锰能在大脑黑质纹状体部位蓄积，并有证据显示它能引起该部位出现氧化应激状态如活性氧自由基的升高等。目前，帕金森症的病理机制还不是很清晰，但过去的研究中发现线粒体可能是发病机制的重要环节。首先，线粒体中出现活性氧自由基(reactiveoxygenspecies,ROS)的升高及ROS介导的一系列氧化损伤，如脂质过氧化物的增高，抗氧化酶系缺陷等;进一步的研究表明帕金森病病人的线粒体呼吸链功能受到了破坏，尤其是酶复合体工的下降最为明显。其次，人们发现了线粒体基因组的

2、突变与帕金森病的关系，尤其是与老化有关的mtDNA'9=大片段缺失在帕金森病中的缺失率颇高。由于锰进入人体后大量蓄积在细胞的线粒体中，基于以上的认识，我们对锰导致类帕金森综合症的机制做出了假设，认为其与线粒体功能及线粒体基因组的改变有着密切的关系。本次研究选用了4月龄和18月龄的W工STAR大鼠作为研究对象，观测不同价态的锰化合物，包括二价锰(抓化锰)和三价锰(醋酸锰)作用后对脑组织纹状体部位细胞线粒体功能产生的影响(包括体内作用和体外作用)、对大鼠体内脂质过氧化的影响及不同年龄的大鼠对锰化合物毒性的易感性如何。体外染毒实验取不同年龄大.鼠脑组

3、织线粒体，与不同浓度、不同价态的锰一起短时间温育后，测定其线粒体功能的变化(测定指标包括。omplexI十III,complexII,SOD及线粒体膜电位);体内实验将大鼠分成不同的年龄组，每个年龄组又分成对照组和两个锰化合物组，腹腔注射染毒(剂量按6mg/kg)一个月后宰杀，提取动物脑组织纹状体部位细胞线粒体，测定complexI十II及complexII活性作为判断线粒体功能的指标;测定脑、肝等组织中的丙二醛(MDA)含量及超氧化物歧化酶(SOD)活性作为判断氧化损伤的指标;测定脑黑质纹状体部位多巴胺含量作为观察锰影响脑细胞多巴胺分泌的指标

4、;并测定大鼠mtDNA'e"(相当于人的mtDNA"，缺失)缺失率作为线粒体基因组突变的指标。实验结果表明:体外实验，无论二价锰还是三价锰，在超过一定量时均表现出毒性，其中二价锰毒性大于三价锰毒性，二者均对三个测试指标产生了影响，并且影响随着剂量的升高而增大，即存在明显的剂量反应关系。我们还从体外实验看到在未经任何处理的情况下4月龄大鼠线粒体功能本身就比18月龄大鼠要好;体内实验的结果是不同年龄组中，锰化合物组线粒体功能均低于正常组，表现为complexI十II及complexII活性下降，线粒体膜电位降低;并出现了氧化损伤，表现为脑组织和肝脏

5、组织MDA含量的增加和SOD活性的降低，且随着年龄的增高，对毒物的易感性也增加;锰化合物染毒后使得大鼠脑黑质纹状体部位多巴胺含量增高，可能是锰能够促进已合成的多巴胺加速释放的代偿性反应;mtDNA,a3,缺失率明显升高;锰化合物对大鼠的体重有影响，染锰4月龄大鼠体重增加幅度比正常对照鼠小，而18月龄大鼠染锰后则呈现体重大幅下降。通过本次研究，我们认为过量接触锰会影响线粒体内酶复合物功能，使呼吸链功能受损，导致产能下降，自由基升高，形成一定的氧化损伤，这可能是引发帕金森病综合症临床表现的潜在机制。另外，由于老龄造成的线粒体基因组的突变会使锰中毒的

6、情况更为恶化，最终可能形成恶性循环，导致细胞的死亡。关键词:锰:帕金森病;线粒体TheRoleofMitochondriainMechanismofParkinsonismInducedbyManganeseAbstract:TherelationshipbetweenManganese(Mn)andParkinsonismhaslongbeenrecognized.Meanwhile,anoverwhelmingstudyindicatedthatMniseasytoaccumulateinsubstantianigraofbraincomp

7、artment,thusinducetheoxidativestresssuchaselevatingReactiveOxygenSpecies(ROS).WhiletheetiologyofidiopathicParkinson'sdisease(IPD)remainsunclear,therearesomehintsrevealedthatmitochondriamightplayarole.SomeresearchersobservedthatROSlevelinPDincreaseandmediateoxidativedamagewhi

8、chparallelstheincreaseoflipidperoxidesinmitochondrialanddefectofantioxidant