Synuclein与帕金森症

《Synuclein与帕金森症》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、综述：α-Synuclein与帕金森症基础医学01级何冰90105109摘要：α-Synuclein主要在神经系统中表达，是出现在Parkinson症中的Lewy体的重要组成成分。α-Synuclein基因在第4号染色体上被发现，其突变型与常染色体显性Parkinson症的早发密切相关。研究证明，在帕金森症中，a-突触蛋白的基因出现了折叠错误和排列混乱。研究和了解α-Synuclein引起多巴胺神经元变性，对认识PD的发生机制有重大意义。关键词：α-Synuclein，帕金森症，Lewy体，积聚，解聚蛋白质结构生物学既从蛋白质一级结构序列，也从蛋白质空间结构及其动态变化去研究蛋白质的性质和功能

2、。生物医学研究表明蛋白质空间构象发生异常变化会引起疾病发生，形成了蛋白质构象病（Proteinconformationaldiseases）这一新的病理学概念。一般讲，引起构象疾病的蛋白质分子与正常蛋白质同时存在于机体内，至少部分蛋白质具有正常折叠的空间构象，并以正常形态释放。当蛋白质构象异常变化时可导致其生物功能丧失，或者引起其后发生的蛋白质聚集与沉积，使组织结构出现病理性改变。本文的综述对象就是蛋白质构象病中的一种----帕金森症（Parkinson症）。科学家普遍认为，很可能有多种因素导致了帕金森症。这其中包括了基因因素（PD的遗传易感性），环境因素（毒性物质），人口老化的影响，病毒或细

3、菌感染的可能性，以及生活中的其它应激因素。至少有9种相关的科学理论决定并影响了帕金森症的发病。这9个因素依次列举如下，其排列顺序与其重要性和相关程度无关：基因因素，蛋白质错误折叠和聚集，氧化应激反应，神经毒性物质，线粒体缺损，小神经胶质细胞活性，营养因子缺损，基底核排出物过度活跃，细胞程序性死亡。这里我们主要研究的是基因因素和蛋白质的错误折叠和聚集对帕金森症的影响。α-Synuclein是一种由140个氨基酸组成的高丰度前突触蛋白，其主要在神经系统中表达，是出现在Parkinson症中的Lewy体的重要组成成分。α-Synuclein基因在第4号染色体上被发现，其突变型与常染色体显性Parki

4、nson症的早发密切相关。正常情况下它在溶液中没有二级结构以无规卷曲的形式存在，越来越多的研究证明，在帕金森症中，a-突触蛋白的基因出现了折叠错误和排列混乱。在帕金森症患者的大脑里发现纤维状呈凝团状态的α-Synuclein积聚物，与其它蛋白质一起形成了某种包涵物，即我们通常所说的Lewy体。除了帕金森氏综合症以外，它还与好几种神经退化性疾病有关。（1）α-Synuclein的发现Synuclein最初是作为一种突触前末梢蛋白于1988年由Maroteaux等从电鲟鱼的带电器官中首先分离出来的，基于它主要位于神经突触和细胞核膜上而被称为Synuclein。至今，在不同的种系中已发现近200多种

5、与Synuclein基因同源的DNA和蛋白质，它们被分为三类：α-Synuclein，β-Synuclein和γ-Synuclein，它们的氨基酸序列高度保守，所有这些蛋白都有一个两性结构域，可以与脂质双层结合。α-Synuclein在神经组织中广泛表达，以新皮质、海马、嗅球、纹状体和丘脑含量较高。但引起人们极大兴趣的是α-Synuclein与神经系统变性疾病关系的发现。1993年Ueda等在人类阿尔茨海默病淀粉样斑块中的非Aβ蛋白成分中分离到一种新的蛋白被命名为NAC，后来证实NAC的前体蛋白NACP就是α-Synuclein。由于主要在端脑成熟过程中表达，而认为它参与神经元的可塑性并在记忆

6、和学习中起作用。最近发现α-Synuclein基因的突变与家族性帕金森症（Parkinsondisease，PD）相关，并发现它在多种神经系统变性疾病的Lewy体和胶质细胞胞浆包涵体中均有高表达，多数学者认为它参与了神经元的变性过程，提示它可能为此类疾病发生的分子桥梁而成为研究的热点。（2）α-Synuclein基因突变与家族性PD1996年Polymeropoulos等对1个源于意大利Contursi家族（常染色体显性遗传）进行家系连锁分析，这个家系患者的临床表现符合典型的帕金森症，病理检查发现lewy体，发病年龄相对较早，基因外显率达85%，属于单基因缺陷产生的PD临床表型。将引起该家族性

7、PD的相关基因定位在染色体4q21～23；通过基因重组技术发现α-Synuclein和PD基因定位相同，因此α-Synuclein基因被认为是PD致病的候选基因。后来对位于该区域的α-Synuclein基因的外显子编码序列进行分析后发现，α-Synuclein基因有4个外显子，发现在209位的鸟嘌呤变成了腺嘌呤，导致氨基酸序列53位的丙氨酸被苏氨酸替代。除1例PD患者外，该家族的其余患者均为α-S