《抗流感病毒药》word版

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抗流感病毒药（一）流行性感冒1、发病原因流感病毒模型流行性感冒（Influenza）简称流感,是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病。流感病毒是引起流感的病原体，属正粘病毒科，系RNA病毒，直径80～120nm，呈球形或丝状。流感病毒可分为甲（A）、乙（B）、丙（C）三型。其特点是容易发生变异，其中甲型流感病毒最容易发生变异，可感染人和多种动物，为人类流感的主要病原，常引起大流行和中小流行。乙型流感病毒变异较少，可感染人类，引起爆发或小流行。丙型较稳定，可感染人类，多为散发病例，目前发现猪也可被感染。流感病毒不耐热，100℃1分钟或56℃30分钟灭活，对常用消毒剂敏感（1%甲醛、过氧乙酸、含氯消毒剂等）对紫外线敏感，耐低温和干燥，真空干燥或-20℃以下仍可存活。甲型流感病毒经常发生抗原变异，传染性大，传播迅速，极易发生大范围流行。2、发病机制带有流感病毒颗粒的飞沫吸入呼吸道后，病毒的神经氨酸酶破坏神经氨酸，使粘蛋白水解，糖蛋白受体暴露。甲、乙型流感病毒通过血凝素（HA）结合上皮细胞含有唾液酸受体的细胞表面启动感染。嗜人类流感病毒的2,6受体存在于上、下呼吸道，主要是在支气管上皮组织和肺泡Ⅰ型细胞，而嗜禽流感病毒的2,3受体存在于远端细支气管，肺泡Ⅱ型细胞和肺泡巨噬细胞。丙型流感的受体为9-O-乙酰基-乙酰神经氨酸。9 流感病毒通过细胞内吞作用进入细胞。在病毒包膜上含有M2多肽的离子通道在胞内体中被酸性pH值激活，使核衣壳蛋白释放到胞浆（脱壳）。核衣壳蛋白被转运到宿主细胞核，病毒基因组在细胞核内进行转录和复制。病毒核蛋白在胞浆合成后，进入胞核和病毒RNA结合形成核壳体，并输出到细胞质。病毒膜蛋白经完整加工修饰后，嵌入细胞膜内。核壳体与嵌有病毒特异性膜蛋白的细胞膜紧密结合，以出芽方式释放子代病毒颗粒（芽生）。神经氨酸酶（NA）清除病毒与细胞膜之间以及呼吸道黏液中的唾液酸，以便于病毒颗粒能到达其他的上皮细胞。最后，宿主的蛋白酶将HA水解为HA1和HA2，使病毒颗粒获得感染性。流感病毒成功感染少数细胞后，复制出大量新的子代病毒颗粒，这些病毒颗粒通过呼吸道粘膜扩散并感染其他细胞。季节性流感病例中只有极少数有病毒血症或肺外组织感染的情况。在人H5N1禽流感感染病例中，下呼吸道的病毒载量要比上呼吸道高，咽喉部的比鼻腔的高，有时会出现病毒血症、胃肠感染、肺外传播，偶有中枢神经系统感染。可在心、肝、脾、肾、肾上腺、肌肉、脑膜中检出病毒，也可从有中枢神经系统症状患者的脑脊液中检出病毒。流感病毒感染后支气管的炎症反应和肺功能的异常可持续数周至数月。肺功能研究也可发现有限制性和阻塞性换气功能障碍、伴有肺泡气体交换异常、一氧化碳弥散能力的降低、气道高反应性。流感临床症状可能与促炎症细胞因子、趋化因子有关。流感病毒体外感染人呼吸道上皮细胞，可导致IL-6、IL-8、IL-11、TNF-、RANTES和其他介质的产生。临床人体感染试验中，鼻腔灌洗液中的一系列细胞因子都会升高，包括：IFN-、IFN-γ、IL-6、TNF-、IL-8、IL-1β、IL-10、MCP-10和MIP-1/MIP-1β，血液中的IL-6和TNF-也会升高。人H5N1禽流感死亡病例中MCP-1、IP-10及MIG等细胞因子往往过度表达，这可能是造成人禽流感患者重症肺炎和多器官损伤的部分原因。（二）分子式及分子结构金刚烷胺分子式：C10H17N（三）种类抗流感病毒药9 （四）药理作用1、抗流感病毒作用；2、抗帕金森病作用。（五）作用机理1、抗流感病毒作用金刚烷胺为离子通道M2阻滞剂，通过阻断M2离子通道蛋白阻止病毒脱壳，使病毒RNA不能释放到细胞质中，病毒的早期复制被中断，从而起到抗流感病毒的作用。因为离子通道蛋白为A型流感病毒所特有，所以金刚烷胺只具有抗流感A型病毒的活性，而对B型无效。哈佛医学院的Schnell等利用核磁共振分析方法、宾西法尼亚大学的Stouffer等则用X射线衍射的方法，分别确定了M2离子通道蛋白的结构。哈佛的研究小组认为，药物分子在M2离子通道的外部与之结合，而宾州大学的研究小组则认为，药物分子是“塞”到了离子通道的内部。M2蛋白的突变改变了M2蛋白的高级结构，使金刚烷胺无法再阻断离子通道，导致了对金刚烷胺抗药性的产生。所以进一步弄清金刚烷胺与M2离子通道蛋白的作用机理，将有助于设计新的抗流感病毒药物。在合成金刚烷胺及研究其作用机制的过程中，发现了M2蛋白的重要性，即金刚烷胺在确定M2蛋白的机能方面发挥了重要作用。流感病毒A型的基因有8个节段，其中一个节段上的M基因编码M2蛋白。M2蛋白系与血细胞凝集素(HA)、神经氨酸酶(NA)一同存在于病毒包膜上的蛋白，但数量较其他蛋白少。M2蛋白由97个氨基酸构成，第25~43个氨基酸为膜贯通区；呈四聚体结构，中心部为筒状。通过该通道的离子出入，对病毒的感染具有重要的作用。流感病毒一旦吸附在细胞上，通过胞饮作用而被摄入到细胞内。继之，由于核内体的参与，空泡内pH下降而出现两种变化。其一为H+经M2通道进入病毒内，使病毒内的pH下降。从而导致核糖核蛋白(RNP，系病毒RNA与核蛋白的复合体)从M1蛋白上游离，RNP向细胞核内移行，在这里病毒开始复制。利用金刚烷胺来阻断M2通道的功能，RNP将不能成为游离型而使RNP-M1复合体滞留在细胞质中不能移行到细胞核内，从而抑制病毒的复制。而RNP释放到细胞质内需第二种变化，即HA在酸性条件下结构发生改变，并由此发生病毒包膜和核内体膜的融合。当然，上述两种变化的关键均为pH下降，所不同之处为前者在病毒内部，后者在病毒外部。流感病毒B亦有相当于流感病毒A的M2蛋白的NB蛋白，充当离子通道的角色。NB蛋白由100个氨基酸构成，呈二聚体结构，其特征为除H+外Cl—9 亦能出入。因NB的通道结构与M2不同,故金刚烷胺对流感病毒B自然无效。此外,流感病毒C亦存在着CM2通道蛋白。2、抗帕金森病作用金刚烷胺具有抗帕金森病(PD)作用。它是N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体拮抗药，离体研究表明金刚烷胺具有神经元保护作用。临床观察可见金刚烷胺有助于治疗顽固性运动障碍，常用于主要症状非震颤的轻、中度运动不能和强直PD患者的短期治疗，进展期PD患者较少使用。主要不良反应是精神错乱、幻觉、失眠、多梦，程度较轻，一般不影响临床使用。金刚烷胺与其他抗PD药物联用有可能增加对中枢神经系统的毒性作用，与抗胆碱药合用尤其常见，临床多主张单独应用。金刚烷胺(amantadine)是饱和三环癸烷的氨基衍生物，最早是作为抗病毒药开发成功，在20世纪60年代末期作为PD治疗药物上市，对PD治疗有一定作用。动物研究显示，金刚烷胺增加大鼠纹状体L-氨基酸脱羧酶的活性，从而导致多巴胺的释放增加。研究人员相继提出多种作用机制，如增加纹状体内多巴胺的合成，多巴胺和去甲肾上腺素能神经突触前再摄取阻断剂，而且有轻微的抗胆碱作用。在PD患者的脑内，金刚烷胺能够增加纹状体内氨基酸脱羧酶的活性，从而保持内源性或外源性左多巴在中枢神经或外周神经的脱羧，金刚烷胺可促进纹状体内多巴胺的合成及释放，减少神经细胞对多巴胺的再摄取，并加强中枢神经系统的多巴胺与儿茶酚胺的作用，增加神经元的多巴胺含量。马其林等研究认为，谷氨酸以及谷氨酸载体参与了PD的发病机制，金刚烷胺亦是一种谷氨酸拮抗剂，可抑制谷氨酸诱发的神经毒作用，因而可能是一种神经保护剂。（六）体内过程及药动学1、体内过程金刚烷胺给药途径为口服给药，其体内过程为：口腔→咽→食道→胃（→小肠）→毛细小静脉→胃肠静脉→肝门静脉→肝脏→下腔静脉→右心房→右心室→肺动脉→肺部毛细血管网→肺静脉→左心房→左心室→主动脉→全身动脉→肾动脉→叶间动脉→入球小动脉→肾小囊→肾小管→集合管→膀胱→尿道2、金刚烷胺药动学在胃肠道吸收迅速且完全，吸收后分布于唾液、鼻腔分泌液中。在动物组织尤其是肺内的含量高于血清的含量。本品可通过胎盘及血脑屏障。肾功能9 正常者半衰期为11～15小时,肾功能衰竭者为24小时。长期透析的病人可达7～10天。口服后2～4小时血药浓度达峰值,约为0.3μg/ml;每日服药者在2～3日内可达稳态浓度,稳态血药浓度为0.2～0.9μg/ml。主要由肾脏排泄。90%以上以原形经肾小球滤过随尿排出,部分可被动再吸收;在酸性尿中排泄率可迅速进加;也有少量由乳汁排泄。作血液透析的病人,只有少量(约4%)可径自血中清除。（七）临床应用1、适应症（1）适用于预防或治疗亚洲甲-Ⅱ型流感病毒所引起的呼吸道感染。本品与灭活的甲型流感病毒疫苗合用时可促使机体产生预防性抗体。（2）也可用于原发性帕金森病、脑炎后的帕金森综合征、药物诱发的锥体外系反应、一氧化碳中毒后帕金森综合征及老年人合并有脑动脉硬化的帕金森综合征。2、用法用量（1）抗病毒口服，成人常用量：一次200mg，每日1次；或一次100mg，每12小时1次，最大量为每日200mg。肾功能障碍者，应减少剂量。（2）抗震颤麻痹口服，成人常用量：一次100mg，每日1-2次，每日最大量为400mg。肾功能障碍者应减量。小儿不用。小儿常用量：①新生儿与1岁内婴儿不用；②1-9岁小儿，每8小时按体重1.5-3mg/kg，或每12小时按体重2.2-4.4mg/kg，也有推荐每12小时按体重用1.5mg/kg的；每日最大量勿超过150mg；③9-12岁小儿，每12小时口服100mg；④12岁或12岁以上小儿，一般同成人量。3、用药过量处理因金刚烷胺过量尚无特殊的解毒药，故过量只能作对症与支持疗法。支持疗法包括立即洗胃、催吐，大量补液利尿，酸化尿液以增加本品的排泄率，同时监测血压、脉搏、呼吸、体温、电解质、尿的PH值与排出量，必要时可导尿；并观察有无动作过多、惊厥、心律失常及低血压等情况，按需分别给镇静剂、抗惊厥剂、抗心律失常药，必要时可再加用其他药物。控制中枢神经系统中毒的症状，可缓慢静注毒扁豆碱，成人每间隔1-2小时给1-2mg；小儿每间隔5-10分钟给0.5mg，最大用量每小时甚至可达2mg。4、禁忌症9 （1）禁忌症类型①本品可通过胎盘，对胚胎有毒性且能致畸胎，孕妇应慎用。②本品可由乳汁排泄，哺乳期妇女禁用。（2）禁忌症诠释①可通过胎盘，对胚胎有毒性且能致畸胎胎盘屏障是胎盘绒毛组织与子宫血窦间的屏障，胎盘是由母体和胎儿双方的组织构成的，由绒毛膜、绒毛间隙和基蜕膜构成。绒毛膜内含有脐血管分支，从绒毛膜发出很多大小不同的绒毛，这些绒毛分散在母体血之中，并吸收母血中的氧和营养成分，排泄代谢产物。胎盘中有子体与母体各自独立的两个循环系统（即使发展到血窦内皮型，例如兔胚晚期，仍有一层内皮细胞把两方分隔开来）。绒毛可视作半透膜，全部绒毛与母体血液接触的面积达7～14平方米；当母血在绒毛间隙以及子血在绒毛内流动的同时，即能进行物质交换。金刚烷胺能通过胎盘屏障，直接作用于胎儿，导致胎儿发育不正常甚至出现畸胎，因此怀孕期妇女应禁止使用金刚烷胺药物。②可由乳汁排泄，哺乳期妇女禁用乳母用药后药物进入乳汁，但其中的含量很少超过母亲摄入量的1%～2%，故一般不至于给乳儿带来危害，然而金刚烷胺药物在乳汁中的排泄量较大，乳母服用量应考虑对乳儿的危害，避免滥用。一般分子量小于200的药物和在脂肪与水中都有一定溶解度的物质较易通过细胞膜。在药物与母体血浆蛋白结合能力方面，只有在母体血浆中处于游离状态的药物才能进入乳汁，而与母体血浆蛋白结合牢固的药物如抗凝血的华法林不会在乳汁中出现。另外，要考虑药物的解离度，解离度越低，乳汁中药物浓度也越低。金刚烷胺易于在乳汁中排泄。哺乳期妇女应当禁止使用金刚烷胺。（八）不良反应1、不良反应类型（1）较常见的不良反应有：幻觉；精神混乱，特别是老年患者，可能由于抗胆碱作用所致；情绪或其他精神改变，一般由于中枢神经系统受刺激或中毒。9 （2）比较少见的不良反应有：排尿困难，由于抗胆碱作用所致，以老年人为多；昏厥，常继发于直立性低血压。（3）极少见的不良反应有；语言含糊不清；咽喉炎及发热，可能因降低机体抗氧化能力所致。2、不良反应机制（1）引起幻觉、精神混乱等精神失常金刚烷胺系抗震颤麻痹药，吸收进入脑组织能促进脑组织释放适量多巴胺或延缓多巴胺的代谢破坏，使脑中多巴胺维持一定水平而发挥抗震颤麻痹效果，而脑内多巴胺水平增高可导致精神失常。金刚烷胺能透过血脑屏障,提高黑质DA神经元活性,促进纹状体神经末梢释放DA，并有促进DA合成及抑制DA再吸收作用而使纹状体DA浓度增高，临床上常与安坦合用有协同作用，适用于治疗早期PD病人,与复方多巴合用以加快患者症状的改善。在临床使用中笔者发现患者出现精神症状的比率很高，本组资料为45/152，主要以幻觉、意识障碍、恐惧焦虑、行为异常和失眠多见，机理可能与使用金刚烷胺后中脑边缘系统DA含量突然增加引起DA与乙酰胆碱(Ach)失衡有关，因此在临床使用中需引起注意。在使用中发现患者在出现精神症状的同时其震颤、肌张力增高等症状明显减轻甚至消失。金刚烷胺从肾脏以原形排出，一旦出现精神症状经停药和输液等处理后症状一般在2~3天内消失不需特殊处理，对严重行为紊乱者小剂量氯氮平或鲁米那有助于症状改善。（2）排尿困难、胃肠道功能降低，由于抗胆碱作用所致抗胆碱受体可抑制副交感神经节的神经传递。M2胆碱受体受到抑制，抑制性反馈调节作用减弱，胆碱能神经节后纤维末梢释放乙酰胆碱增加。M2胆碱受体位于胆碱能神经节后纤维末梢部位与交感神经末梢部位，为抑制性反馈调节受体。M2胆碱受体激动时，抑制胆碱能神经节后纤维释放乙酰胆碱与交感神经纤维释放去甲肾上腺素，并抑制钙离子通道、减慢心率抑制心肌收缩力。阻断胆碱受体能松弛许多内脏平滑肌，对过度活动或痉挛的内脏平滑肌，松弛作用较显著。它可抑制胃肠道平滑肌的强烈痉挛，降低蠕动的幅度和频率，缓解胃肠绞痛；对膀胱逼尿肌也有解痉作用，对尿道平滑肌及膀胱逼尿肌也有松弛和降低张力的作用，从而降低了排尿系统敏感性，引起排尿困难，多出于老年人患者；但对胆管、输尿管和支气管的解痉作用较弱。胃肠道括约肌的反应主要取决于括约肌的机能状态。例如胃幽门括约肌痉挛时，具有松弛作用，但作用不显著和不恒定。9 （3）降低机体抗氧化能力正常动物机体内有比较完善的抗氧化系统，可以保护组织细胞不受氧化物和自由基的损伤。而机体防御体系的抗氧化能力强弱与健康程度存在着密切的联系，当抗氧化能力下降时，机体的健康势必要受到影响。有研究报道，机体中毒时，体内抗氧化系统受到损伤，且自由基水平升高。脾、胸腺及法氏囊都是机体的免疫器官，其对抵抗外界环境的变化和有害物质的侵袭都有重要作用，免疫器官受到损害，免疫能力就会下降。本试验结果显示，随着金刚烷胺用药剂量的加大，血清和组织中的SOD和T-AOC下降，MDA增加。试验中SOD活性的下降表明机体可能受到了氧自由基的攻击，而血清内该酶活性的下降，则进一步表明了整个机体受到超氧游离基的攻击造成了细胞损伤。MDA含量在试验中均呈升高趋势，表明动物机体在毒物进入机体后抗氧化能力降低，发生了脂质过氧化反应。T-AOC对机体酶和非酶系统抗氧化能力综合评判具有重要意义。本试验中T-AOC的降低也说明金刚烷胺中毒能够引起细胞发生脂质过氧化反应，导致机体防御体系抗氧化能力的减弱，对机体产生了一定的毒副作用。（九）药物相互作用①本品不宜与乙醇同用，后者会加强中枢神经系统的不良作用，如头昏、头重脚轻、昏厥、精神混乱及循环障碍；②其他抗震颤麻痹药、抗胆碱药、抗组胺药、吩噻嗪类或三环类抗抑郁药与本品合用，可加强阿托品样副作用，特别在有精神混乱、幻觉及恶梦的患者，需调整这些药物或本品的用量；③中枢神经兴奋药与本品同用时，可加强中枢神经的兴奋，严重者可引起惊厥或心律失常等不良反应。金刚烷胺用于预防、治疗流感时剂量小，不良反应少见。而治疗Parkinson病、抗震颤时，剂量较大、用药时间长，且常与大量其它药物合用，故应注意药物的相互作用和副作用。抗胆碱药的外周和中枢性不良作用均可为金刚烷胺所增强。这两类药物联合应用可引起与阿托品中毒所致者完全相同的急性精神反应。如果在联合用药期间出现中枢性毒性反应的体征，应减少抗胆碱药的剂量。精神反应不常见于服用金刚烷胺和左旋多巴的病人。金刚烷胺可加重左旋多巴所致的运动障碍。9 参考文献[1]奥野良信.金刚烷胺[2]刘丹.金刚烷胺及其结构类似物的研究进展[3]张强春.金刚烷胺致急性精神障碍_附45例报告[4]李力.金刚烷胺引起严重精神失常2例[5]李静.金刚烷胺对蛋鸡毒副作用初步观察[6]沈美华.金刚烷胺类药物致急性精神障碍的护理[7]赵桂宏.金刚烷胺治疗帕金森病的有效性和安全性评价[8]赵桂宏.金刚烷胺治疗帕金森综合征的临床研究[9]王曾礼.抗胆碱药_COPD的一线用药[10]唐娇.金刚烷胺中毒对鸡免疫器官及抗氧化功能的影响9