乙型肝炎与肝细胞癌

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1、乙型肝炎与肝细胞癌倪鎏达陈成伟早在1970年，就有肝细胞癌（HCC）发生与乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染相关的报道〔1〕。随后，在70年代至80年代期间报道在东亚和撒哈拉以南非洲地区HCC患者中80%以上乙肝表面抗原（HBsAg）血清学阳性，而同期人口普查HBsAg阳性率仅占10%～15%；且HCC患者90%以上血清抗HBcAb阳性，活动性和曾经HBV感染者的血清学证据与对照组相比更常见。1981年Beasley等报告了前瞻性配对研究的结果〔2〕，在22000名台湾男性市政工人的调查中发现那些HBsAg血清阳性

2、人群中HCC的发生率显著增高，发生肝癌的相对危险性是未感染者的63倍。流行病学HCC是最常见的实体瘤之一，2002年资料显示全球范围内估计HCC患者有62.5万例〔3〕，由于HCC有极高的的死亡率，因此其发病率几乎与死亡率相等。HCC80%以上发生在发展中国家，男：女约为2.4：1。美国癌症协会估计在2008年大约有1.8万的肝和肝内胆管癌（主要是HCC）的患者死亡，主要为男性〔4〕。在1990年到2004年期间某些中心报告HCC死亡率增加约40%，而同期癌症总体死亡率下降约18%。尽管大部分归因于丙型肝炎，但

3、与乙肝也有关联，尤其是来自于乙肝流行地区的移民。Beasley队列研究已经证实HBsAg阳性人群HCC发病高危性，海门市的队列研究也证实这一点〔5〕，包括1.1万HBsAg阳性患者平均随访8年，HBsAg阳性人群HCC相关危险性是HBsAg阴性人群18.8倍（男性）和33.2倍（女性）。有趣的是，在意大利对似乎健康的HBsAg携带者献血员进行长达29年的随访，发现HCC发生率仅为0.6%〔6〕；而同期对照随访的HBsAg阴性的献血员HCC发生率0.6%无明显差异，其原因尚不清楚，这可能与西方慢性乙型肝炎较轻微或

4、不活动有关，而且西方人群乙型肝炎通常在青少年或成人期通过性接触而不是在婴儿期通过垂直传播而获得，这些流行病学上的差异可以解释HCC分布的差异。HCC的危险因素已知HCC的危险因素包括慢性病毒性肝炎、肝硬化、酒精性肝病和某些遗传代谢性疾病如血色病和α1抗胰蛋白酶缺失症。在非洲和东亚最主要的因素是乙肝（60%），而发达的西方国家乙肝相关的HCC仅约20%〔7〕。一份美国的13个肝病中心700例HCC患者回顾分析表明〔8〕，HBsAg阳性占20.1%（包括抗HCV血清学阳性的混合感染者），有趣的是在亚裔人群占55.1

5、%，而白种人群仅占9.2%，而非裔美国人HBsAg血清阳性者居中，这些发现说明在美国HCC患者存在种族差异性。发病机理HBV引起HCC机理还不完全清楚，可能与HBV自身直接作用有关，或通过HBV感染致炎症、再生和伴有肝硬化的纤维化过程间接作用〔9〕。HBVDNA可整合到受感染的肝细胞内基因的关键位置，如在ɑ-视黄酸受体和细胞周期调节蛋白A（在细胞生长方面起重要作用）基因内；不过，HBVDNA整合位点是随机的，且DNA整合的长度和成分也各不相同，DNA可能会重新安排、删除或重复〔10〕，由此可见，肝癌的发生可能与

6、DNA自身整合关系不大。乙型肝炎X（HBx蛋白）基因产物与肝癌发生有关，它是一种转录调控各种细胞生长相关基因的激活剂〔11〕。HBx基因的表达也与激活的Ras-Raf分裂原活化蛋白激酶通路有关，是肝癌形成的一个重要通路。已发现HBx蛋白与p53相互作用，干扰其抑制肿瘤功能。另外，截短的乙肝病毒表面抗原基因产物可能引起肝癌，但机制尚不清楚。有几个研究证实高HBVDNA血清水平与HCC发生的高风险相关〔12-15〕。台湾一项包括3653例HBsAg阳性患者长期研究发现基线高HBVDNA水平（HBVDNA>10,00

7、0copies/mL，或>2000IU/mL）是肝癌发生的强预测指标，且血清HBeAg、血清转氨酶水平或肝硬化是肝癌高风险的独立因素。但这些队列研究中缺乏血清HBVDNA持续高水平与血清HBVDNA水平不断波动变化的比较资料。HBV直接引起HCC证据的另一个线索是HCC高发生率与HBV基因型有关〔16〕。在亚洲人队列研究中，HBV基因C型危险性高于B型。这可能是因为感染基因C型的患者HBeAg存在时间较长，且较高HBVDNA血清水平存在时间更长。然而在其他人群中研究发现B基因型甚至F基因型与HCC有更加紧密关联

8、〔17〕。因此，HBV基因型在肝癌发生过程中的地位仍有待进一步阐明。尽管在年轻的肝癌患者中伴肝硬化率较低，但HBV相关肝癌可能间接地通过肝硬化发生的假设与大约有70％HBV相关肝癌的临床观察结果相一致〔18〕。另外，HCC高发病率还与其他原因（酒精、HCV或代谢疾病）引起的肝硬化相关。动物模型HBV是一个嗜肝DNA病毒家庭的成员，其中包括一些啮齿动物和禽流感病毒，如土拨鼠肝炎病毒（WH