肝细胞癌HCC进展

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1、肝细胞癌（HCC）俗称“癌中之王”。对其发病机制、诊断方法和治疗手段的研究如火如荼。本文对肝细胞癌的分子生物学机制，以及肝移植治疗和非手术疗法的新进展进行了综述。原文发表在 2014 年的Gut杂志上。现将内容编译如下。摘要肝细胞癌（HCC）是肝硬化患者死亡的主要原因。新的研究结果表明除了病毒性肝炎和酒精性肝病，非酒精性肝病综合症也是肝癌的重要病因。肝癌的分子发病机制极其复杂并具有异质性。迄今为止，临床治疗都未考虑到相关的分子生物学信息。肝硬化患者需要定期进行影像学检查，因为早期肝癌影像学标准已经明确（1-2 厘米的结节），而且目前的治疗手段可以有效治疗早期肝癌。肝癌手术方案是切除还是移植，这

2、取决于当地的医疗资源，医疗水平和器官捐助的可行性。该综述中主要讨论了肝移植的的标准，总结了争议之处和新证据。在肝癌中期，目前有好几种治疗方案，包括射频消融，经肝动脉化学栓塞术（TACE）和经肝动脉放疗（TARE）。但这些疗法的临床效果还有待商榷。对于肝癌晚期患者，全身治疗与索拉非尼仍然是目前最好的选择。因此，虽然多项研究表明多种治疗方案的联合疗法未能改善病人的临床结局，但仍然需要进一步研究联合疗法。另外，文章中还提到了对患者进行分层，选择性使用二线治疗方案，这可能有助于解释之前研究的失败。肝细胞癌（HCC）是一个世界性的疾病，每年新增病人数超过 70 万。HCC 的主要风险因素包括：HBV 或

3、HCV 感染，酒精性肝硬化。非酒精性脂肪性肝炎是一个最近出现的风险因素。抽烟会增加风险，但咖啡可能会降低风险。在大多数国家该病的死亡率几乎等于发病率，这表明目前缺乏肝癌有效的治疗方法。日本正在积极进行肝癌监测，使大量的肝癌得到早期发现和早期治疗，其死亡率已经低于发病率。超过 90％的肝癌患者是由慢性肝病（肝硬化）转化而来的。因此，只要避免出现慢性肝病，就可以避免 HCC的发生。接种疫苗和抗病毒治疗是有利的干预措施。但如果在出现肝硬化之后再开始抗病毒治疗，预防性功效将消失。长期的干扰素治疗并不能降低肝癌的风险。二甲双胍，普萘洛尔和维甲酸的预防性功效需要前瞻性研究的证实。在这篇综述中，我们描述了三

4、个主要领域的进展和未来的挑战：肿瘤发展过程中的分子事件，肿瘤预后的预测因子和目前的治疗方案。肝癌的分子生物学研究现状分子医学被寄予极大的希望，因为如果能揭示癌症的分子起源，将给治疗带来极大的好处。生物医学界希望将能够（A）轻松地将患者分层，（B）确定共同的和显性的致癌途径和（C）有针对性和个性化的的治疗方法。有些目标已经在某些癌症中得到实现，但在大多数肿瘤中上述目标进展缓慢。癌症远远比我们认识到的要复杂得多。有许多基因和遗传信息的异构性，从系统生物学的角度来分析这些信息相当困难。遗传信息的本质也是千变万化的。例如，遗传分析包括转录组，miRNA 表达谱，长非编码 RNA ，拷贝数的不同，深外显

5、子组测序，半合子和纯合性缺失的定量与启动子的甲基化。为了进一步解释遗传突变，目前将突变分为两类，主要突变和次要突变。但两者的区分是不容易的。癌症基因组也必须与非肿瘤组织进行比较，以确定癌症特异性的改变。癌症的进程是随着时间而变化的。因此，癌变的关键遗传特征也会随之改变。不幸的是，很多的可用于遗传分析的标本主要来源于手术标本，因此只能反映部分患者的情况。癌症遗传的异质性令人着迷；不仅患者之间存在差异，同一患者的不同肿瘤结节，甚至在一个结节中都存在差异。例如，一项研究采用全基因组测序检查了一个病人的 3 个结节。在一个结节中确定了两个主要突变，而在其他两个结节中确定了不同的主要突变。肿瘤内部异质性

6、可能反映了不同癌干细胞的存在，表现为不同的致瘤性和独立的基因组。因此，不仅每个病人有自己的癌症基因组，同一患者内的各个肿瘤结节都有独特的基因组。肝癌的遗传学异质性也可能是因为病因的不同和病人遗传背景的不同，因此将全世界不同地区的患者进行比较相当困难。不幸的是，即使通过遗传学研究，确认了致癌途径，它们也难以用于靶向治疗。我们目前的药理技术可以设计良好的激酶抑制剂，但不能阻断蛋白质 - 蛋白质的相互作用。例如，尽管 WNT/ β- 连环蛋白通路可直接导致肝癌发生，但到目前为止，还没有相应的药物。癌细胞需要自身的癌原基因发生突变后才能生存。这称为癌基因的积累。遗传研究的目标之一是识别这样的癌基因用于

7、靶向治疗。最典型的例子是黑色素瘤，其中常见的表达突变为 BRAF 基因（V600E）。出现这种突变的患者对威罗菲尼片敏感。这就是个性化医疗在肿瘤学中的一个很好的例子。微环境也是在肿瘤生物学的关键。最近的数据表明相邻基质细胞分泌的肝细胞生长因子可以对抗威罗菲尼片对癌细胞的杀伤作用。因此，癌症治疗不能仅仅针对遗传突变，微环境的性质也应引起重视。鉴于肿瘤遗传学的复杂性，取得有意义的进展相当困难。现行的肝