肿瘤细胞的能量代谢中HIF蛋白的研究进展

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1、.13757961222yqsba21423307000000192012年11月13日讯/生物谷BIOON/--近日，来自俄亥俄州立大学癌症综合研究中心的研究者通过研究发现，由机体促进炎症过程中产生的一种类激素物质，当其处于高水平时，容易引发恶性白血病的发生，相关研究成果刊登于国际杂志CancerCell上。这项研究揭示了，高水平的白细胞介素15可以促使颗粒淋巴细胞白血病的发生，而且研究者也开发出了一种新型的疗法，目前在动物模型中进行实验发现其并无副作用产生。研究者MichaelA.Caligiuri说，

2、我们知道炎症可以引发癌症发生，但是我们并不知道其具体的分子机制，我们的研究就揭示了其分子机制以及潜在的新型疗法。正常情况下，机体可以释放白细胞介素15来刺激自然杀伤细胞的生长和增殖，自然杀伤细胞可以破坏癌症细胞及病毒感染的细胞。研究者揭示，当白细胞介素15（IL-15）处于高水平的时候，其可以促使机体产生大颗粒淋巴细胞（LGLs），从而导致癌症发生。当IL-15吸附于大颗粒淋巴细胞表面的受体时，这种恶性转变就开始了，此后细胞中引发癌症的蛋白质Myc就开始产生，并且水平急剧上升。高水平的Myc可以导致染色体不

3、稳定以及附加的基因突变，而且其可以激活诸如DNA甲基化的过程，这将使得机体关闭一些基因包括重要的抑癌基因。这项研究中，研究者用LGL白血病病人以及小鼠模型中分离的细胞进行研究，得到了如下结论：1，将人类正常的大颗粒淋巴细胞暴露于IL-15中就会引发细胞增殖、染色体不稳定以及DNA的超甲基化；2，过量的IL-15可以激活Myc癌基因，从而引发遗传不稳定、DNA超甲基化以及恶性肿瘤的转移；3，揭示了Myc上调促进遗传不稳定性以及DNA超甲基化的分子机制。与此同时，研究者对蛋白体抑制剂硼替佐米进行了改造，产生了其

4、脂质体形式，来关闭癌症发生路径，从而潜在地抑制了癌症的恶性转移，用脂质体的硼替佐米处理小鼠模型，结果显示，其可以在130天内使其生存率达到100%，而对照组模型在60至80天内的死亡率已经达到了100%。如今研究者计划深入研究，早日开发出新的适合于临床治疗的新型药物。肿瘤细胞中HIF蛋白的研究进展....摘要细胞的能量代谢总共经过两条途径来产生细胞各种活动所需要的能量。一种是糖酵解途径，另一种是氧化磷酸化途径。而当肿瘤细胞处在一个低氧的微环境中时，低氧刺激细胞内的一种被称为低氧诱导因子（HIF）的大量表达。

5、HIF的大量表达，使细胞内的氧化磷酸化途径受到抑制，而细胞的糖酵解途径作用则增强。另外P53基因的表达抑制也会促使细胞进行糖酵解产生能量，磷酸化途径受到抑制。通过介绍肿瘤细胞内能量代谢机制，可以使得研究人员能充分认识HIF在肿瘤细胞内能量代谢中所扮演的重要角色。关键词：肿瘤，能量代谢，瓦伯格效应，HIF，P53肿瘤细胞的快速增殖和肿瘤周围的血管的形成不同步时，血管无法给予肿瘤足够的营养和氧气的供应。肿瘤细胞对于这种低氧环境会产生一定的适应，也就是从原来的氧化磷酸化途径转向为糖酵解途径，用以产生肿瘤增殖所需的

6、能量。而对于低氧微环境的适应是通过肿瘤细胞内的HIF（低氧诱导因子）的大量表达来实现的。HIF的表达是受微环境中的氧含量所调节的，也受肿瘤细胞中的各种癌基因表达产物所调节。除HIF对于肿瘤细胞肿瘤的能量代谢类型的调控具有至关重要的作用外，细胞中的抑癌基因P53对能量代谢类型也有调节作用。P53蛋白通过SCO2蛋白促进氧化磷酸化，而抑制糖酵解。当P53基因的表达受到抑制时，SCO2在二磷酸果糖和细胞色素C氧化酶的作用，抑制氧化磷酸化途径而促进糖酵解途径。1.细胞中的能量代谢途径正常细胞通过葡萄糖转运蛋白将葡糖

7、糖摄入进细胞内。进入细胞内的葡萄糖，在己糖激酶，磷酸葡萄糖异构酶，磷酸果糖激酶的一系列酶的作用下，生成丙酮酸。丙酮酸在氧供应充足的前提下，通过转运蛋白进入线粒体中。进入线粒体的丙酮酸在一些酶的催化下，生成乙酰辅酶A。乙酰辅酶A进入三羧酸循环后，经过氧化磷酸化，生成H2O，CO2，ATP。当细胞是处在缺氧的环境中时，丙酮酸会转变成乳酸，乳酸在单羟基转运体的作用下转移到胞外。如图1所示。....线粒体有氧葡萄糖葡萄糖丙酮酸乳酸缺氧乳酸转运蛋白乙酰辅酶A三羧酸循环H2OCO2ATP2.HIF促进糖酵解，抑制氧化磷

8、酸化的信号通路低氧环境下，细胞内通过mTOR通路促进HIF的表达。HIF由HIFα亚基和HIFβ亚基构成。HIF是一种转录因子，可以进入细胞核内激活100-200个基因。这些基因所表达的蛋白质大多是糖酵解相关的酶，以及与氧化磷酸化相关的蛋白质，如葡萄糖转运蛋白，琥珀酸脱氢酶，PFK-2等。这些蛋白质的表达可以促进糖酵解产生能量，也可以通过一些通路抑制氧化磷酸化途径。如HIF量的增加可以使得PDK1的量升高，使丙酮