jakstat通路在hiv1胞内tat蛋白激活卡波济肉瘤相关疱疹病毒裂解周期复制中的作

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1、南京医科大学博士学位论文JAK／STAT通路在HIV-1胞内Tat蛋白激活卡波济肉瘤相关疱疹病毒复制中的作用中文摘要人类免疫缺陷病毒1型(humanimmunodeficienzyvirustype1，HIV．1)感染显著提高卡波济肉瘤相关疱疹病毒(Kaposi’ssarcoma-associatedherpesvirus，KSHV)感染者发生卡波济肉瘤(Kaposi’ssarcoma，KS)的风险．KSHV感染是KS发生的必要条件，但在没有其它协同因子作用时不足以引发KS，然而促使KsHv引发KS的因素还未完全清楚。之前我们发现人类疱疹病毒

2、6型(humanherpesvirustype6，HHV-6)是激活KSHV裂解周期复制的因素之一．本文应用实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-timequantitativepolymerasechainreaction，Real．timePCR)和免疫组织化学技术(immunohistochemistryassay，IHC)分别检测原发性渗出性淋巴瘤【primaryeffusionlymphoma，PEL，又称体腔淋巴瘤(boaycavity—basedlymphoma，BCBL)1来源的BcBL—l细胞中KsHv裂解期mRNA转录产物

3、和病毒蛋白，证实HIV．1反式激活蛋白(_transa_ctivativetranscriptionprotein，Tat)是KS致病机制中一种潜在的重要因素．Tat可在转染细胞96ll诱导ORF50(KSHV周期复制的开关基因)，ORF26(编码KSHV次要衣壳蛋白)、ORF29(编码KSHV包装相关蛋白)的mRNA转录水平分别升高到4．33士O．49倍(P

4、)和1．5±0．224孝(P<0．05)．虫荧光素酶报告实验验证了Tat对ORF50启动子的作用，结果显示Tat不南京医科大学博士学位论文能直接通过激"活ORF50启动子来诱导KSHV复制．机制方面的研究证实，细胞内表达Tat*-]-诱导人白细胞介素(interleukin，IL)．6及其受体(IL一6receptoralpha，IL一6Rct)的表达并活化信号转导子和转录激活子3(signaltransducersandactivatorsoftranscription，STAT)信号通路。以中和抗体中和tdL．6或IL．6Ra、pXJan

5、us激酶(Januskinase，JAK)2抑制剂AG490和显性负相sTAT3抑制STAT3信号通路均增强Tat'诱导的KSHV复制。另外，细胞内表达T8垃五诱导IL-4,x2．其爱体(IL-4receptoralpha，IL-4Ra)的表达并")g-,fESTAT6信号通路。显性负井flSTAT6抑制STAT6磷酸化可降低Tat'诱导的KSHV复制。以上研究结果表明Tat*-1-通过诱导KSHV复制提高KSHV的病毒载量从而参与KS的致病机制；hlL一6／STAT3信号通路争IL．4／STAT6信号通路在调控Tat诱导KSHV复制的过程中

6、均发挥重要作用。本研究结果提示JA，√STATe'S．号通路对AIDS相关的KS患者的治疗有一定意义。关键词：HIVolTat，卡波济肉瘤相关疱疹病毒，激活，JAK／STAT南京医科走学博士学位论文RoleofJAK／STATSignalinginReactivationofKaposi’sSarcoma—AssociatedHerpesvirusfromLatencybyIntraceilularTatofHumanImmunodeficiencyVirusType1AbstractHumanimmunodeficiencyvirustyp

7、e1(HIV．1)infectionsignificantlyincreasestheriskofKaposi’Ssarcoma(KS)OCCUlTCllceinindividualsinfectedwithKaposi’Ssarcoma-associatedherpesvirus(KSHV)．KSHVinfectionappearstobenecessarybutnotsufficientforKSdevelopmentwithoutothercofactors．However，factorsthatfacilitateKSHVtocaBs

8、eKShavenotbeenwelldefined．Previously，wedeterminedthathumanherpesvirus6Wasoneofthec