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1、项目名称：雌激素信号通路在肿瘤中的调控机制申报擬仏自然科学奖主要完成单位：军事医学科学院生物工程研究所主要完成人：叶棋浓黄君健丁丽华张浩金蕊项口简介：本项目属于基础医学研究领域。肿瘤是危害人类健康的重大疾病，它的发生发展与癌基因的激活和抑癌基因的失活密切相关。美国两位科学家因癌基因的发现而获得1989年诺贝尔生理学或医学奖。一些肿瘤的发生具有性别差异，如乳腺癌和肝癌，它们分别在女性和觅性肿瘤死亡率屮位居前列，但这种性别差异的分子机制还不清楚。已有研究表明，雌激素在乳腺癌和肝癌等肿瘤的发生发展中起重要作用，它通过与属于转录因子类的雌激素受体（ER）结合来发挥作用。目前临床上广泛使用的内分泌治疗药
2、物即是通过阻断雌激素/ER的活性来治疗乳腺癌，但经常产生耐药现象。尽管人们对雌激素信号通路有了一定的认识，但其在性别和关肿瘤发生、发展和预后中的具体调控机制还不清楚，这些问题是当前世界生物医学前沿领域的热点和难点。本项目以雌激素和ER调节的下游靶基因为切入点，系统研究了雌激素信号通路的调控机制，取得了以下重要发现：（1）发现了雌激索抑制的靶基因FHL1是人类乳腺癌和肝癌的新的抑癌基因。FHL1在肝癌和乳腺癌患者中表达水平下降，在这些肿瘤细胞屮重新表达FHL1可抑制其生长。（2）发现了雌激素信号通路屮促进乳腺癌细胞生长的新的癌基因NFAT3和HPIP，揭示了促进乳腺癌等肿瘤细胞生长的雌激素诱导蛋
3、白端粒酶核仁定位的新功能。（3）首次发现了雌激素诱导蛋白XBP-1与乳腺癌内分泌治疗耐药相关。（4）揭示了雌激素信号通路调节的多种新机制，包括发现乙肝病毒蛋G通过抑制雌激素信号通路诱发肝癌的新机制，部分解释了肝癌发生的性别差异；发现了转录因子通过大规模染色质仲展调节ER转录活性的新机制；揭示了雌激素调节的下游靶基因调节雌激素和TGF-p信号通路间交互作用的新机制。科学价值：这些重要发现揭示了雌激素信号通路中多个癌基因和抑癌基因的异常与乳腺癌和/或肝癌发生、发展和预后密切相关的功能及其分了机制，尤其是FHL1和XBP-1的研究因我们的新发现成为当今肿瘤领域研究的热点；深化了人们对雌激素信号通路的
4、认识；新发现的癌基因、抑癌基因和耐药相关基因为乳腺癌、肝癌等的诊断和治疗提供丫科学依据和新的药物开发靶标。本项口在JournalofClinicalInvestigation、CancerResearch、NucleicAcidsResearch、JournalofBiologicalChemistry、JournalofCellScience等SCI杂志上发表核心论文20篇，总影响因子108,被包括多位美国科学院院士在内的国内外同行发表的NatureGenetics、NatureImmunology等论文或专著他引310次，SCI他引220次。其屮8篇代表性论文总影响因子65,被他引229次
5、，SCI他引162次。发表在journalofClinicalInvestigation杂志上的关于FHL1的论文被当期杂忠选为亮点，并被中国、美国、英国等多家生物医学新闻网站或杂志以“一组新的与癌症发生发展相关的蛋白质”为题进行报道。发表在journalofCellScience杂志上的论文被当期杂志以“核仁端粒酶未解之谜”为标题选为亮点。论文目录（8篇代表性论文）：1*.LihuaDing,ZhaoyunWang,Jinghua丫an,XiaoYang,AijunLiu,WeiyiQiu,JianhuaZhu,JuqiangHan,HaoZhang,JingLin,LongCheng,Xi
6、Qin,ChangNiu,BinYuan,XiaohuiWang,CuiZhu,YanZhou,JiezhiLi,HaifengSong,CuifenHuang,andQinongYe.Humanfour-and-a-halfLIMfamilymemberssuppresstumorcellgrowththroughaTGF-p-likesignalingpathway.JClinInvest,2009,119(2):349-361.(IF:16.559)2009.2.22*.JuqiangHan,LihuaDing,BinYuan,XiaoYang,XiaohuiWang,JiezhiLi,
7、QiujunLu,CuifenHuangandQinongYe.HepatitisBvirusXproteinandtheestrogenreceptorvariantlackingexon5inhibitestrogenreceptorsignalinginhepatomacells.NucleicAcidsRes,2006,34(10):3095-3106.(IF:7.552)2006.6.6
