泛耐药鲍曼不动杆菌的耐药机制及治疗策略

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1、泛耐药鲍曼不动杆菌的耐药机制及治疗策略文隽（广西中医学院第一附属医院530023）【摘要】近年来，泛耐药鲍曼不动杆菌感染日渐增多，对临床构成严重威胁。木文就鲍曼不动杆菌对临床主要使用的抗菌药物的耐药机制研究进展及感染治疗策略做一综述。【关键词】泛耐药鲍曼不动杆菌耐药机制感染治疗近年来，随着广谱抗菌药物的广泛应用，泛耐药鲍曼不动杆菌（PDR・Ab）在医院被检出率日益增多，给临床抗感染治疗带来很大困难。PDR-Ab是指对头也菌素、碳青霉烯类、氨基糖昔类、氟卩奎诺酮类、B■内酰胺酶抑制剂的复合制剂均耐药

2、，但不包括多粘菌素和替加环素［1］。木文就鲍曼不动杆菌对临床主要使用的抗菌药物的耐药机制研究进展及感染治疗策略做一综述。1耐药机制1.1对头砲类抗菌药物耐药机制鲍曼不动杆菌对头抱类抗菌药物产牛耐药的机制，专家达成共识的主要有以下几点：①产牛B-内酰胺水解酶，以水解和非水解的方式破坏抗菌药物化学结构上的B-内酰胺环，使抗菌药物失活；②改变青霉素结合蛋白位置，使抗菌药物无法与之结合而失效；③改变自身结构及外膜孔蛋白数量、分布，使细菌外膜对抗菌药物通透性下降；④外排泵活性增强，使得抗菌药物在细菌体内达不

3、到有效抑菌浓度。1.2对碳青霉烯类抗菌药物的耐药机制主要是产牛了碳青霉烯水解酶。碳青霉烯酶是指能够明显水解至少亚胺培南或美罗培南的一类B内酰胺酶，它包括AmbIer分子分类为A类、B类、D类3类酶［2］。其中A类、D类为丝氨酸酶，B类为金属酶，在不动杆菌属中，最主要的碳青霉烯酶是D类酶。目前报道D类酶按照氨基酸同源性，可分为8组，在鲍曼不动杆菌中报道的主要是OXA・23组、OXA-24组、OXA・51组及OxA-58组这4组⑶。据报道，国内大部分泛耐药鲍曼不动杆菌产牛的是OXA-23型碳青霉烯酶。

4、fzal-Shah［4］等研究发现，OXA・23型碳青霉烯酶对碳青霉烯类抗菌药物的水解活性较低，其他因素如外膜通透性降低及主动外排系统增强可能介导耐药。Mussi⑸等研究发现，编码29000外膜孔蛋白的CarO基因由于插入元件的插入导致失活，从而导致29000外膜孔蛋白不能正常表达，出现了对碳青霉烯类抗菌药物耐药的鲍曼不动杆菌。1.3对氨基糖昔类抗菌药物的耐药机制鲍曼不动杆菌对氨基糖昔类产生耐药性的机制非常复杂，除了外排泵机制外，最主要的是产生氨基糖昔修饰酶。氨基糖昔修饰酶包括乙酰转移酶，它能使游

5、离氨基乙酰化；磷酸转移酶，能使游离轻基磷酸化；核昔转移酶，能使游离瓮基核昔酰化。有研究证明，种氨基糖昔药物能被一种或多种酶修饰，同一种酶又可作用于几种结构相似的药物。由于氨基糖昔类抗生素结构相似，故常出现明显的交叉耐药现象［6］。1.4对氟嗤诺酮类抗菌药物耐药机制鲍曼不动杆菌对氟嗤诺酮耐药的主要机制在于氟噬诺酮耐药区域的gyrA和pare基因发生单一或双重点突变［7］,使得氟嗤诺酮类抗菌药物同DNA螺旋酶复合物的亲和力降低。次要机制为外排泵作用，使细菌体内氟嗤诺酮抗菌药物浓度下降。针对细菌耐药性产

6、生的流行病学研究发现，细菌对氟瞳诺酮类抗菌药物耐药，最主要的危险因素就是氟卩奎诺酮类药物的使用。许多研究表明，介导头泡类药物耐药的产ESBLs菌株同吋对氟嗤诺酮类药物表现出很高的耐药率。因此，氟嗤诺酮类药物的使用导致细菌及其他抗生素对其产生耐药性•临床上氟座诺酮类药物的广泛使用是现在鲍曼不动杆菌耐药性越来越严重的一个重要原因。1.5对甘氨环素抗菌药物的耐药机制替加环素是第「个甘氨酰环素类抗生素，它的抗菌机制为通过抑制蛋白质的合成而限制细菌的生长、繁殖。体外实验表明替加环素对鲍曼不动杆菌的抗菌活性大

7、于亚胺培南，对亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌同样有效⑻。有关资料显示，外排泵作用是鲍曼不动杆菌对替加环素耐药的主要原因，Ruzin等⑼的研究也证明了这一点。1.6对多粘菌素的耐药机制多粘菌素的抗菌机制为利用自身的多聚阳离子肽环与细菌细胞外膜相连，竞争性取代细胞外膜上的钙、镁离子，导致细胞膜的局部稳定性下降，膜结构变形扭曲，膜通透性增加，细胞内成分外溢，最终导致细胞的崩解死亡。近年来，多粘菌素常作为治疗泛耐药鲍曼不动杆菌感染的“最后一张王牌”。由于在临床上使用多粘菌素的频率逐渐增高，现已出现了耐多粘菌素

8、的鲍曼不动杆菌。国外有资料显示，细菌细胞外膜通透性的降低可能是导致细菌对多黏菌素耐药的主要原因。2治疗泛耐药鲍曼不动杆菌感染的药物选择2.1多黏菌素目前已有较多研究评价多黏菌素治疗泛耐药革兰阴性杆菌的感染。国外有资料研究显示，应用静脉用多黏菌素治疗59例由多重耐药革兰阴性杆菌引起各种感染的患者，临床疗效较显著［10］。瑞金医院ICU在对多黏菌素E治疗MDR革兰阴性菌感染的研究中获得了临床有效率73.3%和细菌清除率60%的满意结果［ll］oLevinAS等［12］报道，60例院内感