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1、第六章外源化学物的致突变 作用及检测方法卫生毒理学教研室第一节概述一.基本概念1.遗传(heredity)：生物物种可以通过各种繁殖方式来保证世代间生命的延续,这个过程就是遗传。2.变异(variation)：亲子之间或子代个体之间出现不同程度的差异,称为变异。生物变异的原因：父母本杂交产生子体,由于重组而发生基因突变而发生生物的染色体组成或细胞质发生变化而带来3.突变(mutation)：遗传结构本身的变化及引起的变异。1)自发突变(spontaneousmutation)2)诱发突变(inducedmutation)4.遗传毒理学(genetictoxicology):它
2、是研究化学性和放射性物质的突变作用以及人类接触致突变物可能引起的健康效应。5.致突变作用(mutagenesis):广义概念是外来因素,特别是化学因子引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力,而且此种改变可随同细胞分裂过程而传递。6.致突变物(mutagen):能够引起突变的物质。第二节化学毒物致突变的类型一、基因突变1.概念：基因突变是指基因中DNA序列的变化.因基因突变限制在一特定的部位,故称为点突变。2.基因突变的种类：(1)碱基置换:指DNA核苷酸链上出现错误配对，某一碱基被另一碱基所致取代。转换：同类碱基间的取代。颠换：不同类碱基间的取代。（2）移码突变(framesh
3、iftmutation)在DNA碱基序列中，插入或丢失一对或几对碱基,以致从受损点开始碱基序列完全改变,形成错误的密码,并转译成为不正常的氨基酸。二、染色体畸变染色体畸变(chromosomeaberration)指染色体的结构改变,它是指遗传物质大的改变,一般可用光学显微镜检查适当细胞有丝分裂中期的染色体来发现。内互换正常末端缺失中间缺失着丝点环和断片无着丝点环臂间倒位间互换正常双着丝点和断片对称互换染色体畸变三、非整倍体和多倍体非整倍体和多倍体的细胞的染色体数目是不同于正常的细胞染色体数目。非整倍体(aneuploidy)：指增加或减少一条或几条染色体;多倍体(polyp
4、loidy)：指染色体数目成倍增加。第三节化学毒物致突变作用的机理及后果一.引起突变的DNA变化(一)碱基损伤1.碱基错配2.平面大分子嵌入DNA链3.碱基类似物取代4.碱基的化学结构改变或破坏1.二聚体的形成2.DNA加合物形成3.DNA-蛋白质交联物形成(二)DNA链受损生化机理研究情况：1.与微管蛋白二聚体结合2.与微管蛋白二聚体结合3.已组装好的微管的破坏4.中心粒移动受阻5.其它作用二.引起突变的细胞分裂过程的改变(一)生殖细胞突变1.遗传病2.增加下一代基因库的遗传负荷基因库:指某一物种在特定时期中能将遗传信息传至下一代的处于生育年龄的群体所含有的基因总和。遗传负
5、荷：指一种物种的群体中每一个携带的可遗传给下一代的有害基因的平均水平。三.其它的改变四.突变的后果3.生殖毒性:胚胎死亡,畸胎,胚胎功能不全及生长迟缓(二)体细胞突变肿瘤、衰老、动脉粥样硬化及致畸等,最受注意的是肿瘤。第四节机体对致突变作用的影响（自学）第五节致突变作用的检测方法一.观察项目的选择1.观察的效应终点类型遗传学终点(geneticendpoint)：有许多试验所观察到的现象并不反映基因突变,染色体畸变和染色体分离异常,而仅反映致突变过程中发生的其他事件，将试验观察到的现象所反映的各种事件统称为遗传学终点。国际环境致突变物致癌物防护委员会(ICPEMC)于1983
6、年提出致突变试验的遗传学终点分为5类:①DNA完整性的改变(形成加合物,断裂,交联);②DNA重排或交换;③DNA碱基序列改变;④染色体完整性改变;⑤染色体分离改变。其中③实际上指基因突变,④指染色体畸变。2.选成套观察项目的原则①选择的遗传毒性试验应包括5种类型的遗传学终点。②应包括多种进化程度不同的物种,如原核细胞,低等和高等真核细胞。③体内试验与体外试验配合。④应包括生殖细胞和体细胞。二.常用的致突变试验(一)细菌回复突变试验(Ames试验)正向突变回复突变诱变物人工诱变原理：野生型细菌(原养型)突变型细菌(组氨酸缺陷型)(二)微核试验(micronucleustest
7、,MNT)原理：(三)染色体畸变分析(chromosomeaberrationanalysis)观察在受试物作用下，中期相细胞染色体形态结构和数目的改变。哺乳动物试验小鼠骨髓细胞染色体畸变试验小鼠睾丸细胞染色体畸变试验体外试验：(四)姐妹染色单体交换试验(sister-chromatidexchange,SCE)指染色体同源座位上DNA复制产物的相互交换,其频率与DNA断裂和修复有关。原理：姐妹染色单体交换试验方法：体内试验体外试验三.致突变试验中的一些问题(一)阴性,阳性对照的设立(二)体外试验的活化
