化学物的致突变、致癌变及致畸作用

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1、第六节化学物的致突变、致癌变及致畸作用环境化学诱变剂的分类第一组人工合成,仅在一定条件下应用的诱变剂1.药品抗癌药抗菌素,麻醉药和避孕药等2.农药杀虫剂,灭鼠剂,除莠剂和除霉剂等及他们的残留物3.食品添加剂4.化妆品5.生物污染第二组工业生产中应用的或产生的环境诱变剂1.工业烷化剂2.有机溶剂及有机金属化合物3.水污染物4.空气污染物5.重金属及其化合物第三组自然界存在的诱变剂与食品加工过程产生的诱变剂1.生物碱2.微生物代谢产物3.食品加工过程中产生的诱变剂毒作用效应谱死亡中毒，患病亚临床变化体内过量负荷致突变作用致癌作用致畸作用一、化学物的致突变作用物种的

2、遗传稳定性：DNA的特殊结构，精确复制、高保真修复。变异(variation)：在物种的各个体和各代之间的种种差异。突变(mutation):可遗传的变异。(源于基因和染色体的变异)。研究发展Mendel(1822~1884):19世纪下半叶发现遗传物质；DeVriesCorrens和Tschermark1900年独立发现。Mendel发现的遗传物质被DeVries称为基因；DeVries：1901年首先提出了基因突变（Mutation)理论，奠定了基因毒理学的基础。Muller:1927年首次成功应用X-线使果蝇发生突变；Auerback和Robson:194

3、3年首次阐明化学物可诱发果蝇突变。Cattanck:1966首次报道化学物可引起乳动物（小鼠）突变（一）诱发突变的类型基因突变、染色体畸变、染色体分离异常1、基因突变（genemutation，点突变）（1）碱基替换（Base-pairsubstitution)：碱基配对性能的改变或脱落引起的突变。碱基：腺嘌呤（A,Adenine)鸟嘌呤（G,Guanine)胞嘧啶（C,Cytosine)胸腺嘧啶（T,Thymine)A-T;G-C,三个碱基对构成一个密码子。引起碱基置换的方式：类碱基的引入：正常碱基对的化学改变；化学物与碱基结合碱基对的自发突变碱基置换的后果：

4、编码信息错误突变ATC碱基置换示意图GGC基因突变GTGACGATCATATATHNO2和NH2OH引起正常碱基对的化学改变（2）移码：DNA中增加或减少一对或几对不等于3的倍数的碱基对导致的突变。化学物：氮蒽（杀菌剂）、二氨基丫啶（3）DNA大段损伤DNA链大段缺少或插入。DNA链断裂后修复错误；减数分裂过程中错误连接。2、染色体畸变(chromosomemutation)：染色体结构异常：染色体或染色单体断裂或错误修复。3、染色体分离异常不同物种动物的染色体数目物种体细胞(2n)性细胞(n)物种体细胞(2n)性细胞(n)人4623猫3819大鼠422

5、1兔4422小鼠4020狗7839估计的人类内源性DNA损伤和修复过程损伤类型损伤发生率最大修复速度脱嘌呤1000a脱嘧啶55a胞嘧啶脱氨15a单链断裂50002×105N7—甲基化鸟嘌呤3500aO6—甲基化鸟嘌呤130104氧化性产物120105注：损伤发生率以每小时每细胞发生次数计，最大修复速度以每小时每细胞修复的碱基对数计，a指虽已测出实际的值，但估计最大修复速度为发生率的2倍以上（二）DNA损伤的修复1、复制前修复光复活：最常见的紫外线对DNA的损伤：相邻2个胸腺嘧啶形成二聚体。修复：在长波紫外线或短波可见光诱导下，光裂合酶可催化嘧啶二聚体进

6、行单体化。在人类未得到充分证明。“适应性”反应低剂量烷化剂可诱导一种专一蛋白质（酶）的合成，这种酶称为烷基转移酶或烷基受体蛋白。可将结合到碱基上（鸟嘌呤）的烷基转移到酶本身的半光氨酸-SH基上，恢复嘌呤本身的结构。多种细胞中存在。切除修复多步骤修复过程。在多种酶的作用下，将受损伤的碱基或异常核苷酸切除。包括损伤部位识别外切酶、内切酶、连接酶等。能修复UV、加合等多种形式的DNA损伤。2、复制过程中的修复损伤保留至复制时修复，容易发生错误。有些损伤保留至复制时才得以修复。3‘-5’外切核酸酶，具有校正读码功能，修复复制过程中的错误。3、复制后修复（SOS修复)仅限

7、于原核生物。（三）致突变作用的不良后果哺乳动物诱发突变体细胞突变生殖细胞突变肿瘤畸胎显性致死隐性致死可遗传的改变（如果胚胎（不可遗传基因突变接触毒物）的改变）平衡易位小的缺失给有效剂量的诱变剂化学因素物理因素生物因素环境因素原癌基因癌基因原癌基因点突变原癌基因扩增染色体易位与基因重排原癌基因抑制解除原癌基因缺失二、化学物的致癌作用人类单基因遗传病病种历年增加趋势1966196819711975197819831986常染色体显性8377939431215148918272201常染色体隐性531629783947111712981420X连锁1191231501

8、71205243286合