8第七章外源化学物致突变作用8-2

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1、第七章外源化学物致突变作用案例3分析讨论镰刀型细胞贫血是遗传物质DNA中血红蛋白基因序列中一个CTT变成CAT，即发生基因颠换，血红蛋白β链中N端第六位氨基酸由Glu变为Val，血红蛋白分子发生遗传缺陷，以至产生病变。这种疾病可以遗传。通过这个案例，一方面了解从碱基改变，到编码产物的改变，再到表现型的改变最后到健康效应的出现之间的因果关系。另一方面要认识到基因突变的发生会引起严重的健康危害。第四节机体对致突变作用的影响遗传物质在外源性因素的损伤仍能代代相传的原因：DNA可执行高保真度的复制，对复制中的错误能及时修复，从而达到高度的保真。细胞能够通过对DNA损伤的修复而保护亲

2、代DNA链，使之避免由于内、外各种因素的损伤而发生改变。一、DNA损伤的修复（一）直接修复：依赖酶的作用。光复活：依赖光的过程，通过光裂合酶切下DNA上嘧啶二聚体，将毗连的嘧啶接回原结构上。可以完全修复紫外线诱发的嘧啶二聚体，使其在原位上恢复为单体。“适应性”反应：通过烷基转移酶修复DNA烷化损伤，保护细胞免受烷化剂的毒性影响。（二）碱基切除修复DNA糖基酶作用于受损的DNA，识别并切除损伤碱基，通过切断碱基与脱氧核糖连接的键，使受损的碱基脱落，留下一个无嘌呤或无嘧啶的AP位点。AP内切酶将DNA链切断，由聚合酶和连接酶完成修复过程。碱基切除修复是细胞对碱基氧化损伤的主要防御系统

3、。（三）核苷酸切除修复使细胞具有从DNA上移除较大损伤。所有生物体最常见的修复机制。基本可以修复所有种类的DNA损伤。过程：内切酶，①损伤识别；②损伤两侧切除损伤链；③切除寡聚核苷酸；④修复合成填补产生的缺口；⑤DNA连接酶封闭，恢复原有DNA序列。（四）双链断裂修复未修复的双链断裂启动DNA损伤反应系统，使细胞阻滞于周期的某一期或诱发细胞凋亡。不是修复，是一种耐受过程，以容忍损伤继续存在和高突变率情况来换取细胞继续生存的耐受过程。（五）交联修复：当细胞内发生DNA链内交联，会造成双链的断裂，机体启动无误交联修复或易误交联修复。小结修复的结果不全是有益的。修复的途径是多种。修复与

4、突变不可分。损伤－修复－突变二、遗传因素对致突变作用的影响（一）代谢酶遗传多态性1、氧化代谢酶芳烃羟化酶：催化多环芳烃等致癌物活化。2、酯酶环氧水化酶：活化酶，参与苯并（a）比代谢为终致癌物。3、谷胱甘肽硫转移酶缺乏易患肺癌（二）修复功能的个体差异修复酶的多态性造成机体对损伤的反应不一。1、O6－甲基鸟嘌呤－DNA－甲基转移酶：功能：恢复碱基的原有配对性。缺乏或活性降低：肿瘤发生2、聚（二磷酸腺苷－核糖）多聚酶：功能：氧化损伤的修复方式，对外来因素造成基因突变和肿瘤发生可产生抑制或促进作用。小结遗传因素是化学毒物的作用靶部位，是决定化学毒物毒作用性质和强度的一个重要因素。遗传因素

5、对致突变作用的影响的研究，是预防和治疗肿瘤的新思路。第五节观察外源化学物致突变作用的基本方法***致突变试验的应用中国预防医学博士张学明:煎炸鱼中合有强致癌物－－杂环胺。杂环胺的形成量主要受煎炸、烤的温度影响，其次是煎烤时间。煎炸温度小于200℃，杂环胺的形成量就很少；如果煎炸温度超过200℃，煎炸时间少于2分钟，杂环胺的形成量也很少；在煎炸的鱼外面挂上一层淀粉糊再炸，也能预防杂环胺形成。美国加州科研人员发现，高温烹调或油炸的肉食中合有突变源，对经过高温烹调的牛肉、鸡、鱼等进行检验，结果测出10种致癌化合物，这次研究证实，突变源不是由于炭火等热源将肉烧糊所致，而是肉食本身成分在加

6、温200℃以上时的产物。检测化学物的致突变性的目的：鉴定生殖细胞和体细胞的致突变物；预测潜在致癌物环境致突变物的监测与评价。一.观察项目的选择（一）观察的效应终点类型遗传学终点(geneticendpoint)：－基因突变和染色体畸变的检测可直接反映外源化学物的致突变性，是评价化学物致突变性唯一可靠的方法。有许多试验所观察到的现象并不反映基因突变,染色体畸变和染色体分离异常,而仅反映致突变过程中发生的其他事件。因此，将试验观察到的现象所反映的各种事件统称为遗传学终点。包括：基因突变，染色体畸变，染色体组畸变，DNA原始损伤（二）成套观察项目1.原则①选择的遗传毒性试验应包括每一类

7、型的遗传学终点。②应包括多种进化程度不同的物种,如原核细胞,低等和高等真核细胞。③体内试验与体外试验配合。2.HIC(1997)对于药品的遗传毒性评价建议的实验组合为：细菌基因突变试验体外哺乳动物细胞染色体畸变实验或体外小鼠淋巴瘤细胞tk试验；体内啮齿类造血细胞染色体损伤试验；对标准致突变实验组合的结果进一步研究时，可以选择其他一些实验，如DNA加合物测定、DNA链断裂检测、DNA修复实验等。二、常用的致突变试验细菌回复突变试验微核试验染色体畸变分析姐妹染色单体交换试验果蝇伴性隐