促胰岛素分泌杭尿糖病药物研究进展

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1、糖以病是山十什么而引起糖、脂肪及蛋A质代谢紊乩的疾病？糖尿痫(DM)是世界范围的铖常见的流行性疾痫之一，其死亡率在发达国家仅次于心血管疾痫、恶性肿瘤，成为第三位的致死病因疾病。WHO报告目前全世界至少有1.35亿患者,预测到2025年将再増至3亿人。全球估计发病率为2%-4%，美国5%，在我国，糖尿病的患病率正在剧增，从1979年的1.0%，1989年2.02%迅速上升到1996年的3.21%，年增长率超过0.1%,若将糖耐量异常(IGT)统计在内，则现有DM患者约6000万,居世界第二［1〜2］。糖奴痫是由于胰岛素在体内的绝对或相对不足而引起糖、脂肪及蛋白质代谢

2、紊乱的疾痫。糖奴痫主耍分为胰岛素依赖型(1型即IDDM)和非胰岛素依赖型(2型即NIDDM),其中1型约占10%,2型约占90%以上。糖以病的治疗介饮食疗法、运动疗法和药物治疗。绝大多数2型糖以病患沂盂要用II服降糖药(011A)控制血糖水平。U服抗糖鉍病药物按作川机制分力以下儿类:①胰岛尜和胰岛尜类似物;②促胰岛索分泌的药物;③醛糖还原酶抑制剂;④胰岛紊增敏剂;⑤抑制葡萄糖吸收的药物，如a葡萄糖打•酶抑制剂。其中促脫岛尜分泌口服抗糖奴痫药物临床应用最早，研究也较为深入。该类药物能够刺激TNS合成或分泌，可分为磺酰脲类(SU和格列奈类。近年來不断打很好的药物开发上

3、市，现就此作一•概括：由于无创，方便，安全等等因素，口服抗糖尿病药物得到了飞速发展。1、磺酰脲(SU)类SU类足一类具屮等降糖作用的药物，主要通过与胰岛P细胞膜上SU受体结合，抑制ATP敏感的K离子(KATP)通道，导致细胞膜去极化和Ca2+进入胞内，从而促使INS的分泌与释放，而不是増加P细胞INS的合成；其次，尚能轻微增强周围组织INS受体和受体后的敏感性；还可抑制胰髙血糖素的分泌，促进脂肪细胞内葡萄糖转运，促使糖原合成，减少肝糖产生而达到降血糖(BG)目的。1942牢Janbon发现磺酰脲可引起试验动物血糖降低。1955年发现胺苯磺丁脲有降血糖作川，但毐性太

4、欠。用生物也子等排的原理设计出屮苯磺丁脲，丁1956年上帘用于治疗糖尿病。中磺丁脲的上帘促进了磺酰脲类药物的发展，相继成功开发了氣磺内'脲、妥拉磺脲。它们通过阻断胰腺P-细胞ATP敏感的钾通1道（K+-ATPase），导致Ca2+rt流，促进胰岛素的分泌，M吋由于其对心肌和血管平滑肌钾通道宥阻断作用，导致心血管不良反应。第一代磺酰脲类口服降糖药屮的氣磺W脲口服后10h达峰浓度，可维持36〜60h,为OHA中作用最长者,极易在体内蓄积而致低BG，临床现已弃川；而甲磺丁脲起效快、作川溫和、价廉，一直沿川至今，尤其是迕农村和一些经济水平较低人群.第二代磺酰脲药物共同结构

5、特征是分7•屮非磺酰脲部分貪打酰胺键基团（-CO-NII一或-M卜C0-），与笫—代相比药效学性质宥所改莕，U服剂*显荠减少，降掂作川比笫-•代强，受他药的影响和千扰小，副作川轻且发生率少。按降糖作用由强到弱依次包括格列本脲（1,glibenclamide优降糖）、格列波脲（克糖利）、格列吡嗪（2,glipizide美毗达））、格列齐特（达美康）、格列喹酮（Gliquidone,糖适平，糖肾平h格列本脲作川强而持久，降低空腹血糖（FBG）的效果较好；格列毗嗪打短效作川，对降低餐后高BG效果较好；格列齐特作川温和，降低KBG效果亦较好;格列喹酮hi然作用最弱，但为唯

6、一不土要经肾排池（仅5%经肾排池）的本代药物，肝、行副作川低，为DM行病的首选药物。分子药理学研究农明格列本脲选择性的结合到磺酰脲受体（SUR1），脲上N原子上疏水性基闭起决定性作用［3］。第三代磺醜脲类降血糖药物格列美脲（3,glimepiride,亚莫利）由德国HoechstMarionRoussel（HMR）公司开发，1995年9月首次在瑞典上市，1996年经EDA批准进入美国市场，川于治疗卞制饮食和从#运动而未能控制的2型糖祕病，它足FDA批准的第一个可与胰岛索冋时使川的磺酰脲类药物。其独特之处足分子内侧链上含有两个巯基，故本药适用于对其他SU类失效的DM

7、患芯。其显著特点是明敁增加f3细胞释放TNS，胰外作用尤M突出，可使空腹TNS和C肽降低，每天用药一次，用量小、见效快、作用持续吋间长，能同时降低空腹和餐后血糖（PBG）。SU类屮，它能最好地对1NS分泌进行生现性调节，故出现低血糖危险较小，另外，其在肝脏代谢，肾功能不全忠荞使用安全，应用前景非常广阔。Becic等［4］认为本品降糖作用较格列本脲强，持续时叫也较长，们很少发生低BG反应，故明显优子格列本脲。而MassrBenedetti［5］则综合了全球格列美脲治疗经验，认为此药较少引起低BG，体重增加也较少，适用于老年和肾功能不全患者，并认为M对心肌缺血行保护作

8、豕木类为非