缺血性脑血管病中氧化损伤研究进展论文

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1、缺血性脑血管病中氧化损伤研究进展论文【关键词】脑缺血;氧化应激;活性氧族;细胞凋亡缺血性脑卒中是一种临床常见疾病，发病急，致残率、死亡率均较高。由于脑组织对缺氧极为敏感，且其含有大量铁及不饱和脂肪酸，缺血缺氧后，局部产生的氧化应激反应较为剧烈;另由于脑组织自身抗氧化酶缺乏，其抗氧化损伤能力较低。因此，在脑缺血发生后.freelyeloperoxidaseMPO)和单胺氧化酶(monoamineoxidaseMAO),它们产生次氯酸和H2O2。1.1一氧化氮合酶(NOS)和NONOS以精氨酸和O2为底

2、物产生一氧化氮(NO)，中枢神经系统中存在三种亚型的NOS：神经元型NOS(nNOS)，发现于神经元;内皮型NOS(eNOS)，发现于血管内皮;诱导型NOS(iNOS)，发现于小胶质细胞/巨噬细胞、星型胶质细胞、内皮细胞。目前的研究已证实nNOS和iNOS产生的NO与缺血性脑损伤有关，然而eNOS产生的NO因其舒张血管效果被认为具有神经保护作用。MCAO模型后的大鼠中脑微血管迅速表达的eNOS提示增加的eNOS表达可能通过增加半暗区脑血流量发挥脑保护作用4。随着nNOS和eNOS基因敲除纯合子大鼠的

3、研究进一步深入，nNOS基因敲除大鼠在永久和短暂局部脑缺血中均观察到损伤面积较普通大鼠明显降低5。另外有报道显示在缺血的大脑中iNOS产生的NO能增强COX-2的活性，各促氧化酶之间可能存在相互作用。1.2环氧化酶COX环氧化酶(COX)是催化花生四烯酸(AA)和血栓素的限速酶，距有COX-1，COX-2两种亚型，近年来发现脑缺血后COX-2在神经元脑血管内皮细胞和脑组织其他细胞中具有明显表达，研究发现MCAO引起局部脑缺血，COX-2mRNA表达上调从而加重脑损伤，在梗塞边缘区可见浸润的嗜中性粒细

4、胞、血管细胞和神经元中COX-2表达，COX-2在皮层的表达具有较高选择性，体现在纹状体、海马及杏仁核6。进一步的研究发现，COX-2在神经组织中的表达可直接损伤神经元并可能引起组织损伤和脑水肿，而应用特异性COX-2抑制剂可显著减少梗死面积。1.3髓过氧化物酶和单胺氧化酶第三类中髓过氧化物酶(MOP)和单胺氧化酶(MAO)分别作为主要产生次氯酸和H2O2的氧化酶，髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)又称过氧化物酶，是一种重要的含铁溶酶体，存在于髓系细胞(主要是中性粒细胞和单核细胞

5、)的嗜苯胺蓝颗粒中，是髓细胞的特异性标志，随着研究的深入发现，特定情况下，MPO催化反应生成过量的氧化剂(HOCl、3-氯化酪氨酸、酪氨酰基、硝基酪氨酸等),超过局部抗氧化剂的防御反应时，就会导致氧化应激和氧化性组织损伤7。2间接损伤(凋亡)2.1线粒体和氧化应激越来越多的证据表明线粒体是氧化应激引起的细胞凋亡的重要靶点之一。线粒体是具有自我调节功能的ATP制造场所，提供机体所需的能量。在缺血再灌注时，发生线粒体功能失调，能量代谢障碍，由此而产生的各种线粒体相关蛋白通过直接或间接作用于凋亡级联反应，

6、对脑缺血后神经细胞的凋亡发挥作用8。其中促进细胞凋亡的蛋白主要包括细胞色素C(CytochromeC，CytC)、凋亡诱导因子(ApoptosisInducingFactorAIF)、核酸内切酶G、第二个线粒体来源的凋亡蛋白酶激活因子(secondmitochondrial-derivedactivatorofcaspase,Smac/DIABLO)。(1)CytC线粒体释放CytC是细胞自我破坏的枢纽，CytC由核基因编码并翻译成CytC前体，在正常情况下不参与诱导凋亡的过程9。当线粒体感知外界的

7、刺激因素，如Ca2+、NO、缺血缺氧、活性氧物质等可以通过促发线粒体渗透性转导孔(MitochondrialpermeabilitytransitionporeMPT)开放或Bcl-2家族蛋白途径，导致CytC从线粒体释放到胞浆中，从而激活半胱天冬酶-9(caspase-9)，而活化的caspase-9进一步激活caspase-3，caspase-3激活其他一系列caspase家族成员最终引起DNA损伤，导致凋亡10。(2)AIF早期研究认为，AIF释放入胞浆后可促进线粒体释放细胞色素C，使casp

8、ase-9激活，诱导凋亡级联反应。但有学者研究11发现，无caspase-9和Apaf21参与的情况下，AIF也可诱导神经元凋亡。近年来发现，在线粒体释放的核酸内切酶G能够和AIF发生相互作用从而直接导致凋亡发生，短暂和永久缺血研究进一步证实核酸内切酶G易位到细胞核并伴随AIF直接进入细胞核内引起染色质边集和DNA裂解为大片段，导致非凋亡蛋白酶依赖性的细胞凋亡12。(3)Smac/DIABLOSmac由核基因编码，正常情况下存在于线粒体膜间隙中，当发生氧化应激时线粒体