芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌的临床研究进展

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1、芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌的临床研究进展【摘要】芳香化酶是细胞色素P450酶家族中一个成员，在体内将睾酮、雄烯二酮、16-α-羟雄烯二酮转化成雌酮和雌二醇。绝经后妇女外周循环中的雌激素水平明显下降，但乳腺癌组织里有高表达的芳香化酶，可能导致乳腺癌局部的高雌激素环境而促使肿瘤增殖。临床上根据这一特有的病理生理学改变，应用芳香化酶抑制剂抑制乳腺癌组织内高表达的芳香化酶活性，减少雌激素的合成，治疗乳腺癌。【关键词】乳腺肿瘤芳香化酶抑制剂　　绝经后妇女卵巢停止合成雌激素，体内低水平雌激素源于雄激素在外周组织如脂肪、肝脏、肌肉、毛囊等中的芳香化酶转化而来。乳腺癌组织里有高表达的

2、芳香化酶，可能导致乳腺癌局部的高雌激素环境而促使肿瘤细胞增殖。芳香化酶抑制剂（arimedexs，AIs）抑制该酶，减少雌激素的合成，进而抑制乳腺癌的复发和转移。1　芳香化酶及其高表达的意义　　芳香化酶是细胞色素P450酶家族中一个成员，在体内以睾酮、雄烯二酮和16-α-羟雄烯二酮为生理底物，经过芳香化作用转化成雌酮和雌二醇。敲除（bockeout）芳香化酶基因的雌性小鼠体内雌激素无法测出，呈现雄性化，其外生殖器和子宫、乳腺发育均有障碍［1］。因基因突变而使芳香化酶蛋白活性降低的女性也出现相似的表现［2］。绝经后妇女外周循环中的雌激素水平明显下降，但在芳香化酶高表达

3、的乳腺组织，雌激素的水平可以是外周的10倍，而底物雄烯二酮是外周的8倍［3］。因此乳腺癌组织中具有高浓度的雌激素环境，促进乳腺癌的复发和转移。Brodie等［4］报道芳香化酶表达活性和乳腺癌增殖指标PA具有相关性。研究显示，芳香化酶表达活性与AIs治疗敏感性也有关联［5］。临床上根据芳香化酶这一特有的病理生理学改变，用AIs治疗乳腺癌。2　芳香化酶抑制剂的发展和类型。　　第一代AIs氨基导眠最初作为抗癫痫药物用于临床，20世纪60年代被用于晚期激素依赖型乳腺癌，但是发现此药的选择性太差，在抑制芳香化酶的同时还广泛影响其他类固醇激素代谢过程，肾上腺皮质激素的代谢也受到

4、影响，用此药时必须补充糖皮质激素。　　第二代AIs兰他隆为肌肉注射剂型，该药选择性较好，不影响体内其他类固醇激素的代谢，使用时不需要补充糖皮质激素。但是其疗效并不优于他莫昔芬（TAM）［6］，且为肌肉注射制剂，应用不方便。　　第三代AIs包括来曲唑（弗隆）、阿那曲唑（瑞宁得）、依西美坦（阿诺新）。与第一、二代相比，第三代AIs基本达到了理想化的要求，对其他类固醇激素的代谢不产生干扰，高龄患者和一些脏器功能障碍患者的耐受性也很好。且均为口服制剂，服用方便，副作用少。依西美坦和芳香化酶不可逆转地结合并抑制其作用，使芳香化酶蛋白活性永久失活，被称为致死性AIs,为I类抑制

5、剂；来曲唑、阿那曲唑和芳香化酶的结合是可逆的，被称为芳香化酶的竞争性抑制剂，为II类抑制剂。3　在乳腺癌的新辅助治疗中的应用　　新辅助内分泌治疗局部进展期乳腺癌和新辅助化疗一样，使一些不能手术的患者得到了手术机会，使不能保留乳房的患者得到了保留乳房机会。但是新辅助内分泌治疗在临床上应用不多，因为新辅助内分泌治疗所需要的时间较长，而且绝经后有强烈保留乳房愿望的人并不多，所以只有一些小样本资料。Ellis等［7］对324例不适合保留乳房的绝经后的患者随机分组分别给予TAM和来曲唑治疗，均使1/3以上的患者得到了保留乳房的机会，而且来曲唑治疗组的保留乳房率达到了48%，明

6、显高于TAM组的36%（P=0.036）。4　在乳腺癌的辅助治疗中的应用　　1998年EBCTCG和NSABP-14的实验结果确定了使用TAM5年为内分泌辅助治疗激素依赖型乳腺癌的国际标准方案。大规模临床实验证实绝经后受体阳性的乳腺癌患者用AIs治疗明显优于标准方案的TAM。　　著名的ATAC实验比较了阿那曲唑（瑞宁得）与TAM用于乳腺癌治疗的疗效，有21个国家381个中心的9366例绝经后乳腺癌患者入选［10-11］。2002年中位随访33.3个月后，首次报道研究结果，显示阿那曲唑在预防乳腺癌复发和转移中较TAM有明显优势（P=0.0129）；阿那曲唑组3年无瘤生

7、存率为89.4%，而TAM组为87.4%；潮热、体重增加、阴道流血、阴道分泌物增加、子宫内膜癌和血栓性疾病等不良反应的发生率，阿那曲唑比TAM组低，但骨折和肌肉不良反应阿那曲唑略高于TAM，原因可能在于TAM具有弱雌激素的作用，而阿那曲唑无此作用。2003年中位随访47个月后，研究结果进一步证实阿那曲唑优于TAM［12］。　　另一个著名实验BIG1-98由国际乳腺癌研究组（IBCSG）完成，比较来曲唑（弗隆）和TAM做为早期乳腺癌的辅助治疗效果［13-15］。有27个国家8028例绝经后雌激素受体（ER）或者孕激素受体（PR）阳性的女性患者入选，中位随访26个月