调节atp敏感性钾通道功能的药物与内源性物质对脑线粒体呼吸功能的影响及其分子机制

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1、调节ATP敏感性钾通道功能的药物与内源性物质对脑线粒体呼吸功能的影响及其分子机制-->前言脑血管病，特别是其中最为常见的缺血性脑血管疾病严重危害人类健康，具有发病率、死亡率和致残率高的特点。缺血及再灌注损伤的机制可能涉及能量代谢障碍、自由基损伤、细胞内及线粒体内钙离子超载、兴奋性氨基酸毒性、炎症反应、线粒体损伤及细胞凋亡等。研究表明，线粒体是缺血及再灌注损伤的亚细胞目标，对线粒体功能变化的研究成为心脑缺血性疾病研究领域的热点。线粒体是一种结构和功能复杂而敏感的细胞器，拥有独立于细胞核的基因组，是细胞能量产生的

2、主要部位，许多疾病和生理过程与线粒体损伤密切相关。如：帕金森病、阿尔兹海默病、缺血性脑损伤、创伤性脑损伤、脊髓损伤及衰老。线粒体的主要功能之一是氧化磷酸化。氧化磷酸化是需氧细胞生命活动的主要能量，是生物体产生ATP的主要途径。因此缺血及再灌注损伤涉及的能量代谢障碍主要与线粒体的结构和功能受损，氧化磷酸化能力下降或丧失有关，保护线粒体功能和结构的完整是药物发挥抗脑缺血活性的关键机制之一。研究表明，线粒体膜上存在多种通常表达于细胞膜的离子通道，如ATP-敏感性钾通道、Ca2+激活钾通道等。目前人们对这些离子通道的

3、三维分子结构尚不完全清楚，但已经认识到其在调节线粒体功能、沟通线粒体内和细胞内信号转导及维持细胞正常生理功能等方面发挥重要作用。自1991年，Inoue等人首次证实在线粒体内膜存在ATP-敏感性钾通道（.51lunitochondrialATP-sensitivepotassiumchannel，mitoKATP）以来，mitoKATP通道在缺血及再灌注损伤中的作用备受关注。MitoKATP在缺血预适应过程中可能扮演启动子和效应子的双重角色。MitoKATP已成为神经保护和心脏保护的新靶标。寻找新型mitoK

4、ATP通道开放剂，可能意味着寻找到新型神经及心脏保护药。MitoKATP开放后可调节NMDAR活性、调节氧化磷酸化功能、抑制钙超载、抑制线粒体通透性转运、抑制细胞凋亡。但这些保护作用都继发于mitoKATP开放后的直接效应（directeffects）：线粒体基质容积增大、线粒体耗氧加速（轻度解耦联）和线粒体基质碱化。有研究认为，脑线粒体ATP-敏感性钾通道的分布比心脏和肝线粒体多七倍，内向整流钾通道Kir亚型Kir6.1和磺酰脲类受体SUR亚型SUR2参与了mitoKATP通道的组成，而且，Kir6.1和S

5、UR2在脑线粒体的表达比其他脑组织更高，这提示了mitoKATP通道对脑线粒体功能调节的重要性。基于以上设想，本文将采用差速离心法急性分离大鼠脑皮层线粒体，运用Clark氧电极法，对埃他卡林、纳他卡林和内源性物质——钙、镁等二价金属阳离子对脑线粒体呼吸功能的影响展开研究。并通过测定纳他卡林对脑线粒体呼吸功能的影响，以及其对脑线粒体基质容积的影响，以mitoKATP通道特异性阻断剂5-羟基癸酸（5-HD）为工具，探讨纳他卡林对mitoKATP通道的开放作用，为将纳他卡林开发成新型神经和心脏保护剂积累实验依据。第

6、一部分调节ATP-敏感性钾通道功能…………18一、大鼠脑线粒体的呼吸功能特征…………………18二、埃他卡林和纳他卡林等药物……………25第二部分内源性物质—二价金属阳离子…………43一、镁离子对线粒体呼吸功………………………43二、钙离子对脑线粒体呼吸功能……………………51三、钡离子和锌离子对脑线粒体………………55四、钙离子和钡离子对镁离子能量……………57五、钙、镁离子对CCCP引起的无效………59讨论………………………………………61一、大鼠脑线粒体的呼吸功能特征…………61二、调节ATP-敏感性钾通

7、道功能的………………63三、内源性物质—二价金属阳离子………………65全文总结………………………69