内源性大麻素的疼痛调节机制

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1、内源性大麻素的疼痛调节机制大麻素系统作为一个主要的神经化学系统，对其功能的探讨是最近才开始的。起初大麻素受体的发现、克隆和鉴定以及这些受体的内源性配体如anandamide和2-AG的分离证实了内源性大麻素神经调节系统的存在。后来发现大麻素受体在嗤齿类的大脑中高表达(>lpmol/mg蛋白)以及大麻素受体在中枢神经系统的分布不均匀。后者是外源性大麻素介导镇痛行为效应的神经解剖学基础。集中分布在神经解剖区域如中脑导水管周围灰质，延脑头端腹内侦>)(RVM)，和脊髓背角的大麻素受体对疼痛信号的传导和调节起作用。所有这些发现表明内源性大麻素在中枢神经系统疼痛调节信号通

2、路中起重要作用。本文将集中阐述大麻素和内源性大麻素在棘上水平介导的疼痛调节功能。大麻素受体亚型已证实大麻素受体有CB1和CB2两种亚型，前者集中分布在大脑。相反后者在中枢神经系统神经元中浓度很低，其主要在免疫系统包括脾、扁桃体、单核细胞、T细胞和B细胞中表达［1，2,3］。在病理性疼痛状态下，在腰段背角出现小胶质细胞活化的同时亦检测到了CB2mRNA。CB1通过Gi/o蛋白与腺苷酸环化酶呈负性耦联。这些受体的激活抑制N-和P/Q-型钙离子通道并且激活钾离子和钾A内流通道。CB2内源性大麻素的疼痛调节机制大麻素系统作为一个主要的神经化学系统，对其功能的探讨是最近才

3、开始的。起初大麻素受体的发现、克隆和鉴定以及这些受体的内源性配体如anandamide和2-AG的分离证实了内源性大麻素神经调节系统的存在。后来发现大麻素受体在嗤齿类的大脑中高表达(>lpmol/mg蛋白)以及大麻素受体在中枢神经系统的分布不均匀。后者是外源性大麻素介导镇痛行为效应的神经解剖学基础。集中分布在神经解剖区域如中脑导水管周围灰质，延脑头端腹内侦>)(RVM)，和脊髓背角的大麻素受体对疼痛信号的传导和调节起作用。所有这些发现表明内源性大麻素在中枢神经系统疼痛调节信号通路中起重要作用。本文将集中阐述大麻素和内源性大麻素在棘上水平介导的疼痛调节功能。大麻素

4、受体亚型已证实大麻素受体有CB1和CB2两种亚型，前者集中分布在大脑。相反后者在中枢神经系统神经元中浓度很低，其主要在免疫系统包括脾、扁桃体、单核细胞、T细胞和B细胞中表达［1，2,3］。在病理性疼痛状态下，在腰段背角出现小胶质细胞活化的同时亦检测到了CB2mRNA。CB1通过Gi/o蛋白与腺苷酸环化酶呈负性耦联。这些受体的激活抑制N-和P/Q-型钙离子通道并且激活钾离子和钾A内流通道。CB2也同腺苷酸环化酶负性耦联，但不与钙离子通道耦联。这些信号转导特点说明CB1的激活通过调节钙和钾离子电传导来抑制神经兴奋性和神经递质的释放。本文将阐述支持内源性大麻素在中枢神

5、经系统通过作用于CB1受体调节疼痛的证据。关于脊柱和外周水平CB1受体的激活在调节急性和持续性疼痛中的作用，已有综述发表近来已通过全身和局部后肢注射CB2受体选择性激动剂证实了外周CB1和CB2受体在调节急性组织损伤和急性神经损伤性疼痛中的作用。使读者感兴趣的是近来关于外周大麻素镇痛机制的综述。内源性大麻素的成员及其合成大脑中一些被公认的内源性大麻素已被分离，包括anandamide、2-AG、noladinether、virodhamine和N-arachidonoyldopamine(NADA)。其他内源性大麻素类化合物包括相关的脂肪酸衍生物oleamide

6、、palmitoylethanolamide和一个新的arachidonoyl氨基酸家族。这些物质缺少与大麻素受体的亲和力，但却能促进内源性大麻素的功能。我们对这些后来发现的化合物的功能还知之甚少并且这超出了本文所涉及到的范为在目前分离出的内源性大麻素中2-AG和anandamide最具代表性，故本文着重了解这些内源性大麻素在疼痛调节中的作用。Anandamide和2_AG[5,6,35]是在需要时产生并在产生后立即从细胞释放。在体外anandamide的合成分两步第一步，磷月旨前体N-arachidonoyl-phosphatidylethanolamine(

7、NAPE)通过Ca2+和cAMP依赖性机制由磷脂酰乙醇胺产生，该过程由N-酰基转移酶催化。第二步，我们认为NAPE由NAPE特异性磷脂酶D水解该酶还没有在分子水平定性产生anandamide和phosphatidicacid的代谢中产物。在体外anandamide和CB1有优先亲和力(Ki[CBlvsCB2]=89vs371nM)，而对于vanilloidTRPVl受体anandamide只是种低亲和力的激动剂[4,5]。全身给予外源性的anandamide可以产生镇痛效应，这说明内源性大麻素或许也可以在生理条件下镇痛。然而该效应不能很好的被选择性CB1拮抗剂S

8、R141716A(利莫那