小檗碱抗糖尿病及改善脂肪组织胰岛素抵抗的机制研究

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1、小檗碱抗糖尿病及改善脂肪组织胰岛素抵抗的机制研究赵文文1张艳2刘康1刘保林1（1中国药科大学中药药理教研室江苏南京211198）（2南京圣和药业有限公司江苏南京210038）【摘要】小檗碱是从黄连等植物中提取的异喹啉类生物碱，具有抗炎、抗氣化、抗癌、抗心律失常、改善IR等广泛的药理作用。木文将重点讨论小檗碱干预脂肪组织IR的途径，并对其在糖尿病防治方面的应用前景作一简要概括。【关键词】小檗碱胰岛素抵抗肥胖脂肪因子【中图分类号】R961.1【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）08-0067-02随着社会经济的发展

2、,科技的进步,生活模式的现代化及社会的老龄化，糖尿病的发病率正在逐年增加，成为继肿瘤、心脑血管疾病之后第三位严重的慢性非传染性疾病。在发达国家，45岁以上人群中糖尿病患病率高达10-20%［1］;我国在近20年的时间里，糖尿病发病率从不到3%迅速增加到9.7%（2010年数据），迈进世界糖尿病中等患病率国家的行列［2］。糖尿病不是一个独立的疾病，而是一种常见的临床综合征，它与很多疾病有着密切的联系，如脂肪肝、动脉粥样硬化等［3,4］。90%以上的糖尿病属2型糖尿病，其中胰岛素抵抗（insulinresistance,IR）处于核心地

3、位。Reaven［5］等通过多年研究提出一个IR引发糖尿病进程的模式，即有糖尿病遗传易感性的个体在疾病早期即存在IR。IR是指机体对一定浓度胰岛素的生物学效用低于正常水平的现象，即包括肝脏、肌肉、脂肪等胰岛素敏感组织中胰岛素作用降低或丧失的一种病理生理状态。目前认为，IR是肥胖、高血压、血脂代谢紊乱、糖尿病和动脉粥样硬化等代谢性疾病的共同病理基础，是贯穿多种代谢相关疾病的主线［6,7］，其发生机制己成为目前的研究热点。1.肥胖与IR之间的关联在2型糖尿病患者中，肥胖者占80%。大量实验证实，肥胖可以诱发IR和高胰岛素血症。IR是肥胖

4、者和非胰岛素依赖型糖尿病患者的一大特征［8］。引起IR的原因很多，主要原因是靶组织上胰岛素受体和受体后缺陷。脂肪组织不仅调节脂肪量和营养平衡，还释放火量的生物活性介质调节血压、血脂和糖代谢、炎症、动脉粥样硬化。脂肪本身不仅是能量储存器官，也是一个功能活跃的内分泌器官，能分泌多种脂肪因子，苏中一部分脂肪因子为脂肪组织特异分泌，如瘦素、抵抗素、脂联素等；另一部分则属非脂肪组织特异性表达的脂肪因子，如促炎因子肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和白介素-lβ(IL-lβ)等。相对于健康人，肥胖

5、者体内脂肪细胞体积明显增大，分泌大量促炎或炎症细胞因子，并存在更多巨噬细胞浸润，这两类细胞均可引起、介导或参与炎症反应，它们之间的“Cross-talk”导致进•-步相互激活，引起持久的炎症，因此有科学家提出“肥胖是一种低程度的炎症状态［10］”。多种促炎因子进而导致胰岛素敏感细胞如肝细胞、肌肉细胞和脂肪细胞内的胰岛素受体底物-1(Insulinreceptorsubstrate1，IRS-1)丝氨酸残基磷酸化，抑制其酪氨酸残基磷酸化，使胰岛素信号转导受阻，从而诱发IR。此外，炎症因子可诱导脂肪组织脂质代谢异常(如TNF-&alPh

6、a;具冇促脂解作用)，从而使血循环中游离脂肪酸(Freefattyacid,FFA)增加，后者通过促炎、氧化位激等方式亦可导致或加重IR，进一步使其他重要代谢性组织(如肝组织和肌肉)及心脑血管、肾脏、神经、视网膜等多种组织功能受损，引发代谢综合征及糖尿病［30］。1.小檗碱对炎症的作用小檗碱是异喹啉类生物碱，主要来源于黄连、黄柏等植物，中医药学认为此类中药性凉，能清除邪热或虚热，消除冇害毒物。现代药理研究表明小檗碱不仅具有解热、抗炎的作用，还具有改善IR、降低血糖、纠正脂质紊乱、促进胰岛素分泌等作用。0前，小檗碱在临床上已经用于改善

7、IR、治疗2型糖尿病(Type2Diabetes,T2DM)。虽然其改善IR的作用机制还未完全明确，但诸多研究揭示与其抗炎作用密切相关。2.1炎症与脂肪组织IR之间的关系炎症反应是指具有血管系统的活体组织对损伤因子所产生的防御反应。炎症反应吋，机体分泌大量的炎性因子，如：TNF-α、L-6和C-反应蛋白等来对自身进行保护［9］。B前较新的观点认为IR是一个慢性亚临床炎症过程［10］，在这过程中，IR和炎症反应相互影响，引起一系列机体内环境的改变。在高血压、高血脂、动脉粥样硬化、T2DM、肥胖患者及肥胖模型动物可检测到IR

8、的存在，冋吋这些人或动物的血浆中炎性因子浓度增加，如TNF-α、IL-6和C-反应蛋白水平明显升高。同吋，炎症因子又可进入重要的代谢组织(如脂肪组织、肝组织和肌肉组织)，引起代谢组织功能异常，形成恶性循环，从而加重IR，故