微丸制备技术

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1、微丸制备技术第一节　概　述　　一、微丸的发展及意义　　微丸(pellets)是一种直径在0.5～1.5mm范围内的球形或类球形制剂。它具有流动性好，易填装胶囊，装量差异小。释药稳定、可靠、均匀等特点，随着现代微丸工艺的进一步发展，微丸在长效、控释制剂方面的运用越来越多。　　我国很早就有微丸制剂，在中药制剂中，如“六神丸”、“王氏保赤丸”、“牛黄消炎丸”等制剂均具有微丸的基本特征。将微丸装入胶囊内给药最早出现在50年代初。1949年SmithKline和French等认识了微丸在缓释制剂方面的潜力，把微丸装入胶囊开发成适合于临床的缓释型胶囊制剂，使得微丸制剂得到了较大发展。目前，许多缓

2、释、控释胶囊剂如“Theo-24”(茶碱)、“康泰克”等都是微丸制剂，一些普通制剂也在逐步采用微丸制剂技术，如“伤风感冒胶囊”等。　　微丸的最早制备工艺是手工泛丸，如中药水泛丸的制备过程主要包括起模、成型、盖面三个阶段，制备时，在药匾中加入适量的冷开水(或处方中规定的润湿剂)，用刷子刷匀，撒入适量药粉，摇动和转动药匾使药粉均匀粘附在药匾上并被润湿，再用刷子将润湿的药粉由匾上轻轻刷下而成细小的颗粒，并在匾中反复滚动而成致密的小粒(母核)，再加水使润湿，撒药粉使均匀粘附在母核上。滚实，如此反复，直至制得大小合适的微丸。该操作较繁琐，对成品中的主药含量，崩解度等较难控制，易引起微生物污染，

3、工艺条件难以有效控制。随着微丸的广泛运用，其制备技术也得到了很大促进及发展，各种制丸方法不断产生，生产工艺从最早的手工制作，发展到半机械化制备，目前已进入到全自动化制备阶段。　　微丸的制备方法大体上可归纳成以下四大类：旋转式制丸，压缩式制丸，层积式制丸以及球形化制丸。其卡要制备技术归纳如下：　　　　二、微丸种类及特点　　(一)微丸种类　　微丸种类主要包括：速释微丸，缓释或延释微丸。其中缓释或延释微丸包括：骨架型、肠溶衣型和不溶衣型微丸。　　(1)速释微丸　药物与一般制剂辅料(如微晶纤维素、淀粉、蔗糖等)制成的具有较快释药速度的微丸，一般情况下，30min溶出度不得少于70％，微丸处方

4、中常加入一定量的崩解剂或表面活性剂，以保证微丸的快速崩解和药物溶出。　　(2)骨架型缓释微丸　药物加脂肪或蜡类物质和其它难溶基质制成的具有缓释性能的微丸，通常无孔隙或极少孔隙，在胃肠道释放药物过程是：外层表面融蚀或磨蚀→分散→溶出。其释药方式通常符合Higuchi方程。　　(3)肠溶衣型微丸　含药速释微丸用肠溶性高分子材料(如丙烯酸Ⅱ树脂等)包衣制成的在胃中不溶或不释药的微丸。较适合于对胃具有刺激性的药物(如阿司匹林)和在胃中不稳定药物(如红霉素等)微丸制剂的制备。　　(4)不溶衣型微丸　药物普通微丸经包裹水不溶性高分子薄膜后制成的缓释或控释微丸，包衣膜中常加入一定量的水溶性物质，称

5、致孔剂，其作用是：当衣膜与胃肠道液体接触后，广泛分布在衣膜中的致孔剂便溶于水，在膜中形成无数微孔，水由微孔渗入丸芯，使药物溶解后，通过微孔慢慢扩散至体液中。其释药方式通常符合零级或一级动力学方程。　　(二)微丸特点　　(1)外形美观，流动性好。填装胶囊时，无需加入助流剂，比粉末、颗粒填装胶囊的重量差异小，较适合于复方制剂的制备，且可避免复方成分在制备过程中的相互作用。　　(2)含药量大。微丸在制备过程中，由于外力的作用，使其内部较坚实，在填装胶囊时比粉末或颗粒有较大的装量；此外，根据制丸工艺，某些药物在微丸中的含量可达80％以上，因此，单个胶囊的最大剂量可达600mg。　　(3)易制

6、成缓释、控释制剂。采用不同释药速率的多种小丸混合，可方便地调节药物的理想释药速度，加入适量速释微丸，可避免一般缓释、控释制剂体内吸收时滞问题。　　(4)释药稳定。当微丸粒径一定时，具有较固定的表面积，且球体具有较好的抗压效果，在胃肠道蠕动挤压中不易破碎，释药面积较颗粒、片剂恒定，从而具有较稳定的释药速率。　　(5)生物利用度较高。实验表明一般片剂在胃内的滞留时间通常为2～4h，而微丸则为4～6h，对在胃中、十二指肠上部有吸收区域的药物，微丸制剂比片剂具有较高的吸收百分率，生物利用度亦高。　　(6)局部刺激性小。微丸比片剂在体内的分布面积大，对同等释药量而言，片剂易造成局部药物浓度过大

7、，产生局部刺激反应，微丸则以单位小丸广泛地分布在胃肠道中释放药物，有效地避免了局部药物浓度过大，降低了药物的刺激性。  第二节　微丸形成机理  　　一、微丸的结合力　　微丸的量重要性质之一是具有较高机械强度，这一性质在制丸过程及其后续生产，如包衣和胶囊填充过程中起着重要作用。如果微丸缺乏足够的机械强度，在挤压和磨擦等外力作用下，微丸很可能破碎、磨损或变小。例如在包衣过程中，特别是在流化床设备上，微丸始终处于相互碰撞和与机械容器壁磨擦的状态中。因此，微丸必须