非酒精性脂肪性肝炎发病机制的研究及进展

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1、非酒精性脂肪性肝炎发病机制的研究及进展延边大学附属医院延边医院133000摘要：非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis,NASH)是指肝脏兼具脂肪变性及炎症/纤维化的生化和组织学改变，而非酒精引起的肝病。随着经济的发展和人民牛.活水平的提高，肥胖和代谢综合征在全球逐渐流行，该病的发病率逐渐升高，并有年轻化趋势，逐渐受到人们的重视。目前其发病机制尚不清楚。木文综述各种该病的发病机制，旨在为临床诊断和治疗该病带来一定的帮助。关键词：非酒精性脂肪性肝炎；发病机制；进展NASH是无过度饮酒史，与内脏性肥胖、高血压、胰岛素抵抗(insulinresist

2、ance,IR)和2型糖尿病密切相关的肝脏损伤为主的代谢性疾病［1］。该病是20世纪70年代由Peters首先提出，发现这类病人的肝组织学改变与酒精性肝病(alcoholicliverdisease,ALD)相似，但没有过量饮酒史［2】。起初，NASH被认为是仅发生于肥胖女性的一种良性病变，并未引起人们的重视。伴随该病的发病率逐渐升高和对其研究的深入，发现NASH只是非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)的一种形式［3］。NAFLD的疾病谱拈非酒精性单纯性脂肪肝，NASH,肝纤维化，肝硬化和肝癌。近年来NASH己成为慢性肝病愈

3、来愈重要的病因，严重危害着大众的健康［4］。有的研究甚至认为NASH是一种癌前期病变［5］。NASH作为NAFLD的一种类型，也是NAFLD出现重要病理损害，启动向NASH相关性肝硬化进展的关键环节。在从非酒精性单纯性脂肪肝发展到肝硬化和肝癌的过程中起着至关重要的作用。因此对NASH的发病机制的研宄显得至关重要。1.内毒素内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)。其主要来源于肠道菌群，通常在细菌死亡后由胞壁崩解自溶时释放，也可以在细菌代谢过程中以发疱方式产生［6］。NASH患者中存在小肠细菌过度生长的现象，而在伴有脂肪肝的ob/ob小鼠对内

4、毒素肝损伤的敏感性增强，提示内毒素与NASH的发病有关。范建高［7］等人，在对SD大鼠建立NASH模型中发现，在第24周模型组大鼠血清内毒素水平较正常对照组明显升高。内毒素不仅对肝细胞冇直接损伤作用，更为重要的是与内毒素结合蛋白结合后通过结合受体CD14和Toll样受体4(Toll-likereceptor4，TLR4)激活肝脏库普否细胞，进而活化核因子κB(nuclearfactorkappaB,NF-κB)及其他转录因子促进各种细胞因子和化学因子的转录，合成和释放，从而损伤肝细胞。2.脂肪细胞因子近年的研究发现，脂肪组织分泌的众多细胞因子如肿瘤坏死因子-

5、α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)、白细胞介素、瘦素、月旨联素、抵抗素和内脏脂肪素等过度表达或分泌缺陷均可引起IR,并通过多种途径参与NASH的发生和发展。Kanda［8］研究发现单核细胞趋化蛋白-1(monocytechemotacticprotein-1,MCP-1)通过募集巨噬细胞在脂肪组织中产生炎症，加重脂肪肝和IR。NAFLD患者脂联素水平普遍降低，且与肝脏中的甘汕三酯(Triglyceride,TG)含量成负相关，可能与它抑制包括TNF-α在内的多种炎症因子有关。瘦素一方面参与肝内TG沉积和促炎效

6、应，另一方面调节氧化应激反应［9】。肝内抵抗素在NASH患者中显著增加，并被炎症细胞所调节。最近发现内脏性脂肪还能分泌一种致炎细胞因子，即内脏脂肪素，也可能参与到NASH的发生中。朱超慧等［10】等研究发现在NAFLD患者中，随着肝组织脂肪变及炎症的加重，其血清内脏脂肪素水平逐渐降低。3.IR基本上所有的NAFLD的患者都存在IR,NASH患者IR表现更明显。胰岛素抵抗主要通过两个途径导致脂肪在肝细胞内储积：高脂血症和高胰岛素血症。Paradis等［11］研究发现，胰岛素通过上调集落生长因子(growthficter：GF)在NAFLD发病机制中发挥关键作用，并可能与其预后有关。另

7、外，Rashid等［12】研宄指出，随着IR发病率增高和抗胰岛素抵抗药物对肝脏脂肪蓄积的改善，胰岛素抵抗可能才是二次打击假说中的真正的“第二次打击”。4.肠道菌群紊乱随着对研宄的进一步深入，研究者们发现肠道菌群紊乱不仅与肥胖奋关，而II与NASH关系密切［13］。杨林辉等［13-14］的研究发现NASH患者存在肠道菌群失调、表现为肠道内厌氧菌减少而需氧菌增多，以双歧杆菌和乳酸杆菌为代表的有益菌显著下降，肠壁通透性增加及革兰氏阴性杆菌过度生长的情况。肠道革兰氏阴性杆菌过