富马酸替诺福韦酯的研究进展

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1、富马酸替诺福韦酯的研究进展杨艳艳(浙江大学附属第一医院药剂科31000)【摘要】诺福韦酯(tenofovirDF)是一种替诺福韦的口服前药，是一种核酸类似物，对HIV-1、HIV-2和乙肝病毒等有很强的抑制作用。替诺福韦酯被吸收后将很快地转化为替诺福韦，在细胞内很快地合成替诺福韦二磷酸代谢物，而竞争性地抑制HIV-1逆转录酶，从而阻止了病毒DNA链的合成。【关键词】替诺福韦酯；HIV-1、HIV-2；HIV-1逆转录酶【中图分类号】R94【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2015)15-0020-03Pro

2、gressinresearchonTenofovirDisoproxilFumarateYangYanyan.FirstAffiliatedhospitalofZhejiangUniversity,ZhejiangProvince,Hangzhou310003,China【Abstract】Tenofovirdisoproxilfumarate(tenofovirDF)isanoralprodrugoftenofovir,anucleotide(nucleosidemonophosphate)analoguewithac

3、tivityagainstretrovirusesjncludingHIV-1,HIV-2andhepadnaviruses.Followingabsorption,tenofovirDFisrapidlyconvertedtotenofovir,whichismetabolisedintracellularlytoitsactiveanabolitetenofovirdiphosphate,whichisacompetitiveinhibitorofHIV-lreversetranscriptaseandtermina

4、testhegrowingDNAchain.【Keywords】TenofovirDisoproxilFumarate;HIV-l;HIV-2;HIV-l?reverse?transcriptase自2008年以来，替诺福韦已经在包括美国在内的30多个国家和地区获得了慢性乙型肝炎的治疗的适应症。此外，全球己经有超过100个国家批准替诺福韦用于艾滋病的治疗，其中也括中国。因此，只有相当广阔的市场前景。替诺福韦酷是tenofovir[9-(R)-(2-phospho-nomethoxypropyl)adenine,PMPA的

5、口服前药，替诺福韦是种是种无环核苷磷酸酯类似物5磷酸腺苷。增加两种烷基甲基碳酸酯能使其的稳定性得到显著增加，就替诺福韦的肠吸收和U服的生物利用度［1】，能允许其制成一个口服单片。替诺福韦竞争抑制DNA链上天然底物5&phme;脱氧腺苷三磷酸与HIV病毒转录。在于DNA结合后，替诺福韦二磷酸能预防HIV病毒逆转录酶，能防止DNA链进一步伸长，从而终止病毒DNA链增长［2］。1.在艾滋病患者体内的药物动力学和药效学1.1口服后药物动力学替诺福韦酯口服前药，为75mg的片剂，在38名HIV患者体内研究阶段1/11的剂量升级试验

6、，安全性试验，和药代动力学及抗病毒活性的研宄［4］。在禁食状态口服单一剂量替诺福韦酯75、150、300、600mg,0.8〜l.Oh后分别得出其体内浓度最大值Cmax分别为68.6、111、240、618μg/L。给HIV成年患者口服给药75-600mg单或多剂量的替诺福韦酯，检测其体内替诺福韦的Cmax和AUC。当其浓度达到最大值Cmax吋，替诺福韦就呈现下降的趋势，通过超过24h的观察，其明显的半衰期tl/2β为12〜13h。由于给药后的持续取样的限制，血液是可再生的，所以17h的半衰期实际上是48

7、〜96h后的事了，因此这个最初的结果替诺福韦的半衰期tl/2β就没那么有价值了。大约在25%禁食状态下通过口服300mg的替诺福韦酯，基于病人的尿复苏数据和静脉注射替诺福韦得出的数据，得出替诺福韦的UI服生物利用度。替诺福韦的肾清除率超过肌酐清除率(CLCR)O连续7天给HIV患者食用含冇替诺福韦酯75、150、300、600mg/d的食物，得出替诺福韦的药物动力学。口服7天后的平均稳态浓度和吋间曲线如图一所示Cmax的中位数值剂量和平均稳态药代动力学参数的比例成线性关系。并且CLCR在研究期间保持不变。一部分

8、病人参与了长达48周的U服替诺福韦的药物动力学III期临床试验［5］。替诺福韦的药物动力学的评估每次服食300mg剂量(n=14)的食物和稳态下的12(n=12),24(n=12),36(n=7)和48(n=7)周的食物。这些患者进行口服试验后，得出的替诺福书单剂的药物动力学（最大浓度值Cmax的中位数为208&mu