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1、胰腺炎和胰腺癌DavidCWhitecomb,医学博士,理学博士医学,细胞生物学,生理学和人类基因学教授肠胃病学,肝脏病学,营养学系主任基因组科学中心主任匹兹堡大学翻译：孙玲 校对：张馨梅概要1.胰腺炎的起源未成熟的胰蛋白酶原激活2.急性慢性胰腺炎的遗传学胰蛋白酶原SPINK1CFTR3.胰腺癌与胰腺炎的关系胰腺的解剖学胰腺的组织学脂肪胰岛腺泡导管胰腺炎胰腺—分泌重碳酸盐中和胃酸,分泌消化酶分解食物中的营养物质,分泌胰岛素作为信号通知机体储存已吸收的营养物质。急性胰腺炎—一种急性的,潜在的威胁生命的疾病,表现为因胰腺的自我消化引起的剧烈的腹痛,通常由胆石或酒精及其它不明原
2、因引起.慢性胰腺炎—一种不可逆的病变,伴随着胰腺功能的持久地降低,导致持续的腹痛.遗传胰腺炎—一种急性慢性胰腺炎的不寻常形式,发生在家族内部.这些人患胰腺癌的机率至少是正常人的50倍胰腺坏死的CT图严重的慢性胰腺炎CT图慢性胰腺炎:1995慢性胰腺炎的致病机理的过程还是个谜,这使得临床疗程和治疗方法都不清楚.胰腺炎的由来1896以前:胰腺炎是一种感染.1896:胰腺炎是胰腺的自我消化.1996:遗传性胰腺炎是由含阳离子的胰蛋白酶原的基因(cationictrypsinogengene,PRSS1)突变引起的.遗传性胰腺炎遗传性胰腺炎(HP)是一种不寻常的急性慢性胰腺炎形
3、式,发生在家族内部.这些人患胰腺癌的机率至少是正常人的50倍.尽管HP只占慢性胰腺炎的2-3%,但对于这种病的研究已经使我们对于胰腺炎的认识发生了革命性的进展.一封电子邮件亲爱的Whitcomb博士,你好.医生认为我得了遗传性胰腺炎,因为我的父亲也有这种病.我对此病知之甚少,根据我自己的经验我只感觉到背部,体侧和胃部疼痛.我曾因为一次最剧烈的发作而住过一次医院.如果你能给我有关的更多信息,我将非常感激.另外，我12岁,我父亲42岁（但愿这是一条有用的信息）。祝您生活愉快,Whitcomb博士!HP家族不存在7q35的连锁通过自我推荐,一个大家庭被确定有家族遗传史。71个家庭
4、成员6个患者2个必然的携带者HP基因位于染色体7短臂35号位上Whitcombetal.GASTROENTROLOGY110:1975.1996第七条染色体囊性纤维化基因遗传性胰腺炎基因T细胞β受体链基因基因胰腺炎基因的发现Whitcombetal19961.家族2.基因图谱3.突变4.机制招募志愿者第七条染色体胰蛋白酶原DNA序列突变胰蛋白酶原决定功能的重要性遗传性胰腺炎基因胰蛋白酶的生理学流体固体食物胰蛋白酶肠激酶胰蛋白酶原糜蛋白酶原弹性蛋白酶原羧肽酶原酶原胰蛋白酶糜蛋白酶弹性蛋白酶羧肽酶酶失败-安全胰蛋白酶的失活胰蛋白酶胰蛋白酶原胰蛋白酶各种酶前体各种酶自我激活胰蛋白
5、酶自消化的胰腺炎胰蛋白酶原基因的队列和突变WhitcombMCNA2000PRSS1突变—概观两个突变都很普通而且有致病性:PRSS1R122H和N29I(新编号)有这两个突变的任一个的个体患急性胰腺炎的机率为80%.大约有50%患急性胰腺炎的人会发展为慢性胰腺炎.40%的慢性胰腺炎患者在70岁以前会发展为胰腺癌(吸烟者机率加倍).SPINK1/PSTI队列和突变比较人,猪和鼠的SPINK1/PSTI蛋白,观察到的人类蛋白序列的多变性可由等位基因的多态性推测而知.在胰蛋白酶抑制的过程中，人和猪的“诱饵”赖氨酸和鼠的精氨酸突入胰蛋白酶的特异性口袋。人和猪的SPINK1(PST
6、I)蛋白的同源性为71%.Pfutzeretal.Gastroenterology,2000SPINK1/PSTIN34S突变猪的SPINK1结构(蓝)和人的(经修饰具有特异性的糜蛋白酶)SPINK1结构(红)的重叠.Pfutzeretal.Gastroenterology,2000ModelbyAndrewBrunskil&WilliamF.FureySPINK1基因型-表现型Pfutzeretal.Gastroenterology,2000胰腺炎的累积发病率得病的（%总数）出现症状的年龄（年）SPINK1突变—概观SPINK1/PSTI突变在人群中普遍(~2%).SPI
7、NK1/PSTI与ICP有明显的相关性(~25%)与突变相关的危险低(<1%)构建的模型和家族聚集的现象暗示:SPINK1突变是因为疾病而出现的修饰。SPINK1/PSTI突变可能会降低由其他基因或环境因子导致胰腺炎的阈值,从而导致胰腺炎,而它自身不是致病原因.N34S突变型呈世界性广泛分布.HP中的吸烟和癌症危险率的关系A.B.Lowenfels,P.Maisonneuve,D.C.Whitcomb,andtheInternationalHereditaryPancreatitisStudyGroup吸烟从不吸烟
