脑肿瘤动物模型研究进展

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1、脑肿瘤动物模型的研究进展脑肿瘤动物模型的研究进展　　　　　　　　　　　　　　　摘要动物模型是研究肿瘤发病机制和检验各种治疗方法的有力武器，本文就脑肿瘤动物模型的历史发展和应用前景作一综述。关键词脑肿瘤动物模型异种移植转基因动物　　脑肿瘤目前仍是严重威胁人类健康和生命的疾病，而肿瘤实验动物模型的建立为研究其发病机制、生物学特性和检测各种治疗方法提供了一种高模拟性工具。自上世纪以来，先后建立了化学物质诱发脑肿瘤模型、病毒诱发模型、同种以及异种移植模型，随着现代分子生物学技术的发展，转基因动物模型又将成为人们研究的热点。1.早期脑肿瘤动物模型及其局限性1．1自发性脑肿瘤动物模型　　脑肿瘤在哺

2、乳动物中的发病率不一，有报道狗为0.1-0.5%，SD大鼠（7803只）为0.44%，但另一组41000只SD大鼠中仅发现38例中枢神经系统肿瘤，在灵长类动物中更为罕见，曾解剖14000只恒河猴和1247只猕猴尸体，未发现一例脑肿瘤[1]。由于发病率低，加之自发瘤的隐匿性及荷瘤动物生存期短的特点，自发瘤模型难以用于临床。1．2化学物质诱发模型　　早期使用甲基胆蒽注入鼠脑实质内可成功诱发出脑肿瘤，其中大部分为胶质瘤和脑膜肉瘤。在20世纪70年代，开始使用一种合成的致癌物质N-亚硝基脲及其衍生物乙基亚硝基脲（ENU）等进行肿瘤诱发实验。Kostener[2]等将50㎎/㎏的ENU给受孕20

3、天的大鼠一次性静脉注射后，子代中均出现了中枢神经系统肿瘤，但ENU对成年鼠诱发脑肿瘤率较低。亚硝基脲类物质诱发的脑肿瘤在部位、类型、诱导时间以及恶性程度等方面均有很大差异。　　1．3病毒诱发模型由于发现病毒与脑肿瘤的发病存在一定的关系，一些学者试图使用病毒进行脑肿瘤诱发实验，核糖核酸病毒（Rous肉瘤病毒）和脱氧核糖核酸病毒（腺病毒）均可诱发脑肿瘤。Bigner[3]等把浓缩的Rous肉瘤病毒（0.01ml）注射到一种新生犬脑内，经一段潜伏期后全部发生胶质瘤或肉瘤，而且在动物体内并未发现子代病毒，这说明病毒的致瘤机理可能与其复制无关。也有人将AD12病毒直接注入到出生后24小时的鼠脑实

4、质内，经过数月的潜伏期后就能发生脑肿瘤，其中大部分为髓母细胞瘤。Tabuchi[4]则把感染Rous病毒的纤维母细胞接种到猴的右额叶内，73%发生了肿瘤，主要是肉瘤。病毒诱发的脑肿瘤可在同种动物中连续传代，经过克隆后可制成生物特性稳定的模型，但其致瘤周期不一，诱发瘤性质差别较大，而且病毒不宜保存，对人也有一定的伤害作用，从而限制了其应用。2．脑肿瘤移植模型同种移植模型较多用于胶质瘤的研究。将诱发的鼠脑胶质瘤进行体外细胞培养，形成稳定的细胞系，如C6，9L，BT4A等，再将这些细胞植入同种大鼠脑内，可得到同种移植胶质瘤模型。脑肿瘤同种移植模型虽能提高肿瘤的模拟性和统一性，但动物脑瘤与人脑

5、瘤相比，在遗传学、细胞动力学和生物学方面均存在显著的差异，因而人们将目光更多地投向脑肿瘤异种移植模型。　　由于免疫排斥反应的存在，早期多将肿瘤移植于动物免疫缺陷区，如豚鼠眼前房、仓鼠颊囊、兔角膜和鸡胚绒毛膜等，还有学者采用药物、X线照射等方法抑制动物免疫反应[5]。直到1968年由于免疫缺陷动物的发现，才真正开创了脑肿瘤异种移植动物模型的时代，这些动物包括T淋巴细胞功能缺陷的裸小鼠、裸大鼠，B淋巴细胞功能缺陷的CBA/N小鼠以及T、B淋巴细胞联合缺陷的Lasat小鼠、SCID小鼠等。目前对于脑肿瘤移植的方法还存在不同意见，主要包括：脑内移植、肾包膜下移植和皮下移植。脑内移植最接近肿瘤的

6、人体生长环境，但其操作复杂，动物感染及死亡率高。近来有学者[6]采用立体定向技术将浓缩的肿瘤细胞悬液射注入大鼠右基底节区，可明显提高肿瘤的发生率并减少动物损伤，但肿瘤细胞可沿注射通道向蛛网膜下腔、脑室内及颅外播散。Engebraaten[7]等提出用培养的成胶母细胞瘤组织微块代替细胞悬液进行移植，成功率可达87.7-100%，Mccutcheon[8]对脑膜瘤进行的颅内移植实验也获得了成功。颅内移植最大的问题在于难以连续观测肿瘤的生长情况。Medhkour[9]等认为裸鼠的肾包膜下血供丰富，不易发生免疫反应，故提出将脑肿瘤移植于此，但需多次切开裸鼠肾包膜进行观察，易发生感染或死亡，而且

7、会对肿瘤的生长产生影响。裸鼠皮下移植模型操作简单，便于观察，是目前应用最为广泛的方法。Jensen等[10]将脑膜瘤细胞悬液移植于40只裸鼠皮下，所形成皮下肿瘤的组织学特征和细胞增殖特性与人类脑膜瘤相似。Malham[11]分别采用细胞悬液和肿瘤组织块进行了皮下移植实验，发现后者的成功率要高于前者，他认为组织块含有肿瘤细胞间质，在质地、血供、间质结构、生长特性等方面与原肿瘤更为接近。对于颅内其他肿瘤，如髓母细胞瘤、颅咽管瘤、淋巴瘤等的异种移植模